【BJH】r/r T-ALL/LBL CD7 CAR-T治疗缓解后异基因移植巩固的安全性和疗效

引言

难治性或复发性(r/r) T细胞急性淋巴细胞白血病和淋巴母细胞淋巴瘤(T-ALL/LBL)呈高度侵袭性，常规治疗效果不足，包括异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)。CD7 CAR-T疗法在r/r T-ALL/LBL患者中显示出较高的完全缓解(CR)率和微小残留病（MRD）阴性率，为了延长缓解时间，可以在CR后考虑采用allo-HSCT进行巩固。

陆道培医院学者开展一项回顾性研究，旨在探讨自体CD7 CAR-T治疗后达到CR的r/r T-ALL/ LBL患者allo-HSCT的长期疗效、安全性和预后相关因素，以及CD7 CAR-T对allo-HSCT结局的影响；此外还进行了一项平行研究，比较通过自体CD7 CAR-T治疗获得CR的r/r T-ALL/ LBL患者（CD7 CAR-T组）与通过化疗获得CR的患者（化疗组）进行allo-HSCT的结果。研究结果近日发表于《British Journal of Haematology》。

研究结果

患者特征

该研究纳入自然选择的CD7 CAR-T(NS7CAR-T)治疗后达到CR且接受首次allo-HSCT的r/r T-ALL/LBL患者34例（图1）。

CD7 CAR-T治疗和移植之间的中位时间为57.5天。在CD7 CAR-T组，16例(47.1%)患者为原发难治性疾病，18例(52.9%)患者为复发性。24例患者(70.6%)在CD7 CAR-T治疗前有髓外病变。16例原发难治性疾病患者在CD7 CAR-T治疗前平均接受3线化疗。NS7CAR-T剂量为5×10⁵/kg (n=13)和1×10⁶/kg (n=21)。在CD7 CAR-T治疗后第28天，31例患者达到MRD阴性CR, 3例患者达到MRD阳性CR。33例患者在CD7 CAR-T输注后出现CRS，其中32例(94.1%)为1-2级, 1例(2.9%)为3级；CRS开始于NS7CAR-T输注后的中位1天，中位持续时间11.5天。无患者发生ICANS。CD7 CAR-T组患者特征见表1。

移植后18个月，CAR-T输注前骨髓原始细胞≤20%的患者的复发率（RI）为0%，而>20%的患者的RI为30.0% (p=0.006)(表2)。CRS级别等其他因素不影响移植的长期疗效(表2)。尽管由于样本量小，≤14岁和>14岁患者的2年总生存率（OS）和无白血病生存率（LFS）差异无统计学意义，但≤14岁患者的2年OS和LFS均达到87.5%且2年RI为0(表2)。从NS7CAR-T到allo-HSCT巩固的间隔时间方面(≥60天vs <60天)，OS、LFS、非复发死亡率(NRM)或RI无显著差异 (表2)。

移植后体内存在CD7 CAR-T细胞不影响移植结局

从CAR-T细胞输注第0天开始，采用qPCR检测NS7CAR-T细胞的增殖和持久性，移植后，34例患者中有27例具有外周血CAR-T细胞数据。CAR-T细胞监测的中位持续时间为移植后78天。在这27例患者中，14例在移植后可检测到CAR-T细胞的基因拷贝，但其水平非常低，移植后中位持续时间为7 天(图2)；除2例早期死亡外，其余12例患者在移植后1个月和2个月骨髓和外周血CD3阳性细胞的供体嵌合率均达到100%。第30天时，CAR-T细胞存在组(n=14)和CAR-T细胞缺失组(n=13)的中性粒细胞植入率分别为92.9%和100% (p=0.277)，第100天的血小板植入率分别为78.6%和84.6% (p=0.743)；1年OS分别为78.6%和59.8% (p=0.731)，1年LFS分别为78.6%和60.6% (p=0.744)，1年NRM分别为28.6%和40.2% (p=0.733)，1年RI分别为0%和7.7% (p=0.302)。此外两组患者aGVHD、cGVHD、CMV、EBV的发生率也无统计学差异。

allo-HSCT前接受CD7 CAR-T和化疗的患者的特征

将移植前经CD7 CAR-T治疗达到CR的r/r T-ALL/ LBL患者(n=34)与单纯接受移植前化疗的CR T-ALL/ LBL患者(n=124)进行对比。158例患者的供者类型包括同胞供者(n=13)、半相合供者(n=129)和无关供者(n=16)。预处理方案为基于TBI (n=144)或白消安/美法仑(n=14)。两组患者基线特征的详细比较见表3。与化疗组相比，CD7 CAR-T组患者年龄更大，从诊断到移植的时间更长，接受的单核细胞和CD3阳性细胞较少(表3)，两组在性别、诊断、移植前MRD水平、预处理方案、供者年龄、供者来源、干细胞来源、输注cd34阳性细胞、移植后供者淋巴细胞输注率等方面均无统计学差异。allot-HSCT后中位随访389天。

allo-HSCT前接受CD7 CAR-T和化疗的患者的疗效和安全性无显著差异

所有158例患者中的2年OS、LFS、NRM和RI分别为65.8%、61.5%、27.1%和14.4% (图3)。CD7 CAR-T治疗组和化疗组的中位中性粒细胞和血小板植入时间无显著差异，30天中性粒细胞植入和100天血小板植入率也无统计学差异。CD7 CAR-T组与化疗组获得相似的OS、LFS、NRM和RI，2年OS为61.9% vs 67.6% (p=0.210)，2年LFS为62.3% vs 62.0%  (p=0.548)，2年NRM分别为32.0%和25.3% (p=0.288)，2年RI分别为8.8%和15.8% (p=0.557)(图3)。

CD7 CAR-T和化疗组之间所有级别aGVHD、3-4级aGVHD、中重度cGVHD的累积发生率无统计学差异，3-4级aGVHD的发生率分别为23.5%和13.0% (p=0.264)，1年中重度cGVHD的发生率分别为15.2%和21.0% (p=0.456)(表4)。此外CMV、EBV、HHV-6感染、PTLD和TA-TMA的发生率也无统计学差异(表4)。

124例经化疗达到CR的患者中，包括CR1期96例和≥CR2期28例。CD7 CAR-T组、CR1化疗组和≥CR2化疗组的2年OS无统计学差异，分别为61.9%、71.8%和52.0% (p=0.052) (图4)；但LFS存在显著差异，2年LFS分别为62.3%、69.8%和33.1% (p=0.030)；CD7 CAR-T和CR1化疗组的2年LFS无显著差异(p=0.317)，但CD7 CAR-T组较≥CR2化疗组表现出更高LFS的趋势，尽管没有达到统计学差异(p=0.317)，可能是由于样本量有限。2年NRM分别为32.0%、21.6%和38.6% (p=0.124)；2年RI分别为8.8%和11.5%和31.6% (p=0.198)(图4)。

单因素和多因素分析

在单因素分析中(表5)评估了患者性别、年龄、诊断、HSCT前疾病状态、MRD状态、预处理方案、移植供者和HSCT前CD7 CAR-T作为影响移植结局的潜在因素。单因素和多因素分析表明，移植前CD7 CAR-T治疗对移植结局没有负面影响。多因素分析显示，患者年龄>14岁是低LFS和OS及高NRM的重要独立风险因素，HR分别为2.456、2.812和3.282。HSCT前≥CR2与较低的LFS相关，HR为2.016。基于TBI的预处理与高LFS和低NRM相关，HR分别为0.351和0.363 (表6)。在所有CR状态下接受allo-HSCT的患者中(包括在移植前接受CD7 CAR-T或化疗的患者)，早期前体T淋巴细胞 (ETP)-ALL并非影响结局的独立因素(表5)。

总结

该研究研究了34例r/r T-ALL/ LBL患者在通过自体CD7 CAR-T治疗达到CR后接受allo-HSCT的结果，并与124例化疗后CR期接受allo-HSCT的连续T-ALL/ LBL患者进行比较。研究显示，CAR-T和化疗组均表现出相当的2年OS (61.9% vs 67.6%，p=0.210)、LFS (62.3% vs 62.0%，p=0.548)、NRM(32.0% vs 25.3%，p=0.288)和RI(8.8% vs 15.8%，p=0.557)。此外CD7 CAR-T组年龄≤14岁的患者获得87.5%的较高2年OS和LFS。

该研究表明，对于r/r T-ALL/ LBL患者，CD7 CAR-T治疗后allo-HSCT不仅是有效和安全的，而且与通过化疗达到CR的患者的结果相当，不会增加NRM。该研究支持在自体CD7 CAR-T治疗缓解后使用allo-HSCT巩固治疗作为r/r T-ALL/ LBL患者有效和安全的治疗策略。具体而言，通过CD7 CAR-T治疗获得CR的患者与通过化疗获得CR1患者相比，在allo-HSCT后表现出有希望的OS和LFS，且不增加NRM。

参考文献

Cao X-y, Zhang J-p, Lu Y, Zhao Y-l, Liu D-y, Xiong M, et al. A safety and efficacy study of allogeneic haematopoietic stem cell transplantation for refractory and relapsed T-cell acute lymphoblastic leukaemia/lymphoblastic lymphoma patients who achieved complete remission after autologous CD7 chimeric antigen receptor T-cell therapy. Br J Haematol. 2024;00:1–14. https://doi. org/10.1111/bjh.19445