【醉翁之艺】高脂血症患者术后谵妄的风险：一项前瞻性队列研究

一、 背景

术后谵妄（POD）是一种急性神经精神综合征。根据《精神障碍诊断与统计手册》第五版（DSM-5），它主要表现为意识波动、注意力和记忆力下降以及思维混乱。通常，POD发生在术后最初的1-3天。POD的发病率因手术类型而异。报告的发病率包括骨科手术20%和腹部手术30%。POD可能对患者产生不利的短期或长期影响，如生活质量下降、住院时间延长、医疗费用增加以及术后并发症和死亡的可能性增加。此外，术后谵妄与患者的长期认知能力下降有关。POD是由大脑的功能脆弱性与外部压力或触发因素之间的相互作用引起的。诱发和促成因素包括年龄、教育程度、吸烟史、合并症、ASA分级和手术/麻醉持续时间。研究发现，甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平升高以及高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平是髋关节置换术患者术后谵妄的危险因素。另一项研究发现，低HDL-C水平与较高的POD风险相关;然而，TG与POD之间没有相关性。由于这些研究的样本量和研究人群的特征存在显著差异，高脂血症是否构成围手术期神经认知障碍的相关危险因素仍然是一个有争议的话题。高脂血症是一种代谢性疾病，又称脂质异常血症，其特征是脂质水平异常，典型表现为血清TC、TG、LDL-C水平升高或HDLC水平降低。随着经济的发展和生活质量的提高，人们的饮食偏好偏向于高脂肪食物。然而，不良的饮食习惯会引起血脂水平的异常波动，加剧高脂血症的全球负担。高脂血症是心脑血管疾病的危险因素，可增加中风、冠心病、动脉硬化的危险。根据美国心脏协会指南，既往心脑血管疾病是围手术期神经系统并发症的高危因素。最近的研究进一步表明，脑血管疾病患者，尤其是术前有高血压、高脂血症等合并症的患者，围手术期神经认知障碍的风险更高。因此，高脂血症患者可能更容易接受麻醉和手术，潜在地增加POD的发生率。综上所述，本研究旨在通过术后1年随访患者死亡率和认知功能，分析高脂血症患者发生POD的危险因素，探讨高脂血症是否与POD风险增加相关。

二、方法

筛选参与者

2023年在西南医科大学附属医院接受结直肠癌手术的患者纳入本研究。本研究方案经西南医科大学附属医院伦理委员会批准(KY2023180)，并在中国临床试验注册中心注册(ChiCTR2300075723)。所有患者均获得书面知情同意。本研究在实施过程中始终遵循加强流行病学观察性研究报告(STROBE)指南。

纳入标准如下:1)患者年龄≥18岁;2)静吸复合麻醉下腹腔镜结直肠癌手术患者;3) ASA分级I-III级的患者;4)获得患者或家属的知情同意;5)术前MMSE评分≥24分。

排除标准如下:1)术前诊断为神经退行性疾病的患者，如痴呆、阿尔茨海默病或帕金森综合征;2)严重心血管疾病、肝肾功能不全患者;3)有视觉或听力障碍或语言交流困难的患者;4)有精神障碍或正在服用抗精神病药物的患者

分组

高脂血症的诊断遵循《中国血脂管理指南(2023)》[11]中列出的标准，包括:TG≥1.7 mmol/L (150mg /dL)， TC≥5.2 mmol/L (200mg /dL)， LDL-C≥3.4 mmol/L (130mg /dL)， HDL-C < 1.0 mmol/L (40mg /dL)。如果这四项标准中的任何一项不正常，则将患者归类为高脂血症。随后，根据此分类将患者分为高脂血症组和非高脂血症组。

临床数据收集

通过电子信息系统从病历中收集基本信息，如身份证、年龄、性别、受教育程度、身体质量指数(BMI)和血脂水平，以及既往冠心病、高血压、脑血管事件和糖尿病病史。还收集了每位患者的手术和麻醉时间、ASA分类、术中不良事件(包括低血压、高血压、低体温、低氧血症、术中失血和输血)和视觉模拟评分(VAS)的数据。采用MMSE评估患者的基线认知状态。术前饮食评分采用中国健康饮食指数进行评估[20]。术后镇静-躁动水平采用Ricker镇静-躁动量表，在拔管后1、15和30分钟进行评估，标准为安静配合4分，镇静<4分，躁动> 4分。

收集血液标本

于预定手术当日上午及手术结束后1 h，患者取仰卧位和静息位，采用真空采血管从患者肘部采集静脉血3ml。采集的血液暂时保存在2◦C- 8◦C的冰箱中，随后以3000转/分的速度离心15分钟。样品在¶80◦C冷冻以作进一步分析。

指标检测

术后谵妄评估

本研究的重点是POD的发病率。我们采用中文版3DCAM-CN (3 - minute Diagnostic Interview for Confusion Assessment Method，评估患者术后3天内POD的发生情况。这个评估每天从15:00-16:00进行。

识别POD的标准如下:精神状态的急性变化或反复波动(特征1)，注意力障碍(特征2)，意识水平的改变(特征3)和思维紊乱(特征4)。如果特征1和特征2以及特征3或特征4存在，则确定3D-CAM结果为阳性。

术后随访

生存时间定义为手术日期和最后一次随访日期(或直到患者死亡，如适用)之间的时间间隔，每三个月进行一次电话随访，持续到2024年1月31日或患者死亡。术后一年的认知功能评估采用改良的认知状态的电话访谈，由神经心理学评估方面的医生进行，医生不知道患者分组。

血液指标测量

采用酶联免疫吸附试验(ELISA)测定血液指标。本实验所用试剂盒来自成都元诺天成科技有限公司。血清前列腺素内过氧化物合酶2 (PTGS2)浓度测定(批号:编号:yms1156 - a)、三甲胺n -氧化物(TMAO)(批号:: YMS10482A)，白介素-1β (IL-1β)编号:YMS0179-A)，白细胞介素-6 (IL-6)(批号:编号:YMS0049-A)、肿瘤坏死因子-α (TNF-α)(批号:: YMS0121-A)。所有抗体和板均来自同一批次，以尽量减少批次差异。

统计分析

采用SPSS28以及R 4.3.2进行统计分析，使用GraphPad Prism 8.0.1绘制图形。

连续变量进行正态性检验，正态分布数据用均数±标准差(SD) (X±S)表示，组间比较采用独立样本t检验。非正态分布数据以中位数和四分位数(M(IQR))表示，采用Mann-Whitney U检验进行组间比较。分类资料以频率和百分比(n(%))表示，组间比较采用χ2检验或Fisher检验。采用限制三次样条分析TC、TG水平与POD之间的剂量-响应关系。采用Kaplan-Meier法生成高脂血症和非高脂血症患者术后1年生存曲线，区分高脂血症POD组和非POD组。采用Logistic回归分析确定高脂血症患者发生POD的独立危险因素。采用ROC曲线构建临床预测模型。使用多重插值方法对缺失值进行处理。p < 0.05认为差异有统计学意义。

三、结果

患者筛选及临床特征

本研究最终纳入555例患者，评估高脂血症与POD的关系，分别将334例和221例患者分为高脂血症组和非高脂血症组(图1)。555例患者中有100例(18.0%)在术后3天内发生POD，其中高脂血症组72例(21.6%)，非高脂血症组28例(12.7%)。高脂血症组出现POD的风险更高(p = 0.008)和时间更久的POD(图2)。与非高脂血症组相比,高脂血症组表现出较高的BMI(p < 0.001),高水平的TC (p < 0.001), TG (p < 0.001),低密度(p < 0.001),低水平的HDL-C(p < 0.001),饮食的得分越低(p < 0.001),更多的ASA III级患者(p = 0.038),和更高的术后VAS得分(p = 0.033)。高脂血症组术后PTGS2 (p = 0.014)和IL-1β (p = 0.011)浓度高于非高脂血症组(表1)。两组在冠心病、高血压、脑血管事件、糖尿病、MMSE评分、手术时间、麻醉时间、术中不良事件方面均无显著差异(补充表1)。

图1：患者筛查流程图

图2 高脂血症和非高脂血症患者SAS和POD的持续时间。SAS，镇静-躁动量表;POD，术后谵妄

高脂血症组与非高脂血症组的1年生存率及长期认知功能

对555例患者进行术后1年电话随访，以确定其生存情况。其中39例(7.0%)患者失去随访(直接挂断或未接通):334例高脂血症组中有24例(7.2%)，221例非高脂血症组中有15例(6.8%)。因此，共对516例患者进行了随访。516例患者术后总生存率为90.7%，其中高脂血症组生存率为88.4%，非高脂血症组生存率为94.2%。高脂血症组术后死亡风险高于非高脂血症组(p = 0.027，补充表2)。

Kaplan-Meier法绘制的生存曲线显示，高脂血症组生存率低于非高脂血症组，高脂血症组术后总生存率低于非高脂血症组(p = 0.025, 补充图1a)。高脂血症POD组患者术后1年死亡风险高于非POD组(24.2% vs 8.2%， p < 0.001;(补充表3)。生存曲线显示，高脂血症POD组患者的生存率较NPOD组低，高脂血症POD组患者的总体术后生存率较低(p < 0.001，补充图1b)。

术后1年认知功能下降的总发生率为8.7%，高脂血症组患者的认知功能下降趋势高于非高脂血症组，但差异无统计学意义(p = 0.057,补充表 2)。相反，高脂血症POD组术后1年认知能力下降的发生率明显高于无POD的高脂血症组(33.3% vs. 4.5%， p < 0.001;补充表3)。

合并和不合并POD的高脂血症患者的临床特点

表2比较了高脂血症POD组和非POD组患者的基本特征。与高脂血症NPOD组相比，高脂血症POD组患者普遍年龄较大(p < 0.001)，受教育程度较低(p < 0.001)， TC (p = 0.038)和TG (p < 0.001)水平较高。他们也有更高的患病率，如合并高血压(p = 0.004)、糖尿病(p = 0.034)和ASA III级(p < 0.001)。此外，他们的麻醉时间更长(p = 0.046)，术中输血发生率增加(p = 0.015)，术后VAS评分更高(p = 0.013)，术后出现镇静剂躁动的比例更高(p < 0.001)。

最后，该组术前TMAO水平较高(p = 0.06)，术前IL-6水平较高(p = 0.024)，术后TMAO水平较高(p < 0.001)，其中△PTGS2水平变化更为明显(p = 0.038)。与高脂血症NPOD组相比，术前PTGS2水平(p = 0.038)、饮食评分(p = 0.034)、△IL-6水平变化(p = 0.036)稍低。

表1、表2

有无POD的非高脂血症组患者的临床特点

比较非高脂血症组POD与非POD患者的基本特征。正常血脂POD组患者年龄较大(p = 0.001)，术前IL-1β水平高于非高脂血症和NPOD组(p = 0.024)(补充表4)。

高脂血症组POD危险因素的Logistic回归分析

围手术期变量纳入logistic回归模型，单因素和多因素logistic回归分析显示TC水平升高(OR and 95% CI: 1.376 and(1.002,1.888); p = 0.049)， TG水平升高(OR and 95% CI: 1.264 and (1.008, 1.586); p = 0.043)、合并高血压(OR and 95% CI:2.091 and (1.008, 4.336); p = 0.047)，术后镇静(OR and95% CI: 5.186 and (2.232, 12.050); p < 0.001)或躁动(OR and 95%CI: 4.377 and (1.669, 11.481); p = 0.003)，术后TMAO水平升高(OR and 95%CI: 1.019 and (1.042, 1.181); p = 0.001) 是高脂血症患者发生POD的独立危险因素。相反，高等教育水平(OR and 95% CI: 0.345 and (0.162–0.732); p = 0.006)和均衡的饮食结构(OR and 95% CI: 0.914 and (0.843, 0.991); p = 0.029)是高脂血症患者抗POD的保护因素(表3)。

表3

基于围手术期危险因素的高脂血症组POD临床预测模型构建

采用文化程度、TG、TC、饮食习惯、高血压、SAS、术后TMAO等7个指标构建的多因素logistic临床预测模型对高脂血症患者POD的预测价值最高。Hosmer-Lemeshow拟合优度检验评估结果显示，χ2值为7.001,p = 0.536，说明模型期望值与实际观测值之间无显著差异，预测模型具有较好的校正能力(补充表5)。对模型进行ROC曲线分析，曲线下面积为0.841 (95% CI: (0.792, 0.889)， p<0.001)，最大约登指数为0.517。该指数对应的敏感性为0.708，特异性为0.809 (补充表6，图3)。

图3 POD临床预测模型。a：年龄、文化程度、TG、TC、饮食、术前TMAO、术后TMAO、术前IL-6。b:年龄、文化程度、TG、TC、饮食、术前TMAO、术后TMAO、术前IL-6、糖尿病、高血压、冠心病。c:教育、TG、TC、饮食、高血压、SAS、术后TMAO)。

高脂血症组TC、TG、POD的非线性关系

限制三次样条用于评估TC或TG水平与POD之间的关系。在未调整的模型中，TC和TG水平与POD相关(p < 0.05)，并表现出非线性关系(非线性的p < 0.001，补充图2a和c)。根据多因素logistic回归结果调整教育、饮食、TC水平、TG水平、高血压、SAS和术后TMAO等混杂因素后，TC和POD之间仍然存在非线性关系(非线性的p = 0.005;补充图2b)。当TC水平达到5.41 mmol/L时，POD的可能性最高(OR (95% CI): 1.62(1.07, 2.45))。同样，TG和POD之间的非线性关系仍然很明显(非线性p = 0.001;补充图2d)。当TG水平达到2.75 mmol/L时，POD发生的概率最大(OR (95% CI): 2.36(1.21, 4.61))

四、结论

本研究强调血清TC和TG水平升高是高脂血症患者POD的危险因素，而均衡的饮食结构是保护因素¹。术前合并高脂血症的POD患者术后1年的死亡和认知障碍风险显著增加。因此，本研究提示，保持健康的生活习惯，调整饮食结构，加强脂质管理，可以降低手术患者POD的发病率，改善远期预后。

醉翁之艺 点评

该研究为前瞻性队列研究，探究是否患有高脂血症的患者与术后POD的关系，本研究结论显示血脂水平升高是患者POD的危险因素，均衡饮食是保护因素。但是，还需要规范的RCT研究来证实。但这并不妨碍为预防POD来做出降低血脂，规范饮食的决定！

参考文献：

(1) Zhao, Y.; Zhong, K.; Zheng, Y.; Xia, X.; Lin, X.; Kowark, A.; Wang, X.; Zhang, D.; Duan, X. Postoperative delirium risk in patients with hyperlipidemia: A prospective cohort study.Journal of Clinical Anesthesia 2024, 98, 111573. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jclinane.2024.111573.