盘点：癌症免疫疗法“全新综述”
2016-11-14 MedSci MedSci原创
前段时间的魏则西事件相信大家都很清楚也非常关注，患者魏则西接受的DC-CIK细胞免疫治疗就是一种在国外淘汰、但在中国非常火的肿瘤免疫治疗，说道这里，很多人可能对肿瘤的免疫疗法持怀疑态度了，但首先我们要看到细胞免疫疗法发展的必然性。目前医学上普遍采用的传统的治疗癌症的方法虽然也在不断取得进步，但其强烈的副作用仍然是人们不得不面对的问题。免疫疗法的出现，或许是人类抗癌之战的转折点。癌症免疫疗法是一
前段时间的魏则西事件相信大家都很清楚也非常关注，患者魏则西接受的DC-CIK细胞免疫治疗就是一种在国外淘汰、但在中国非常火的肿瘤免疫治疗，说道这里，很多人可能对肿瘤的免疫疗法持怀疑态度了，但首先我们要看到细胞免疫疗法发展的必然性。目前医学上普遍采用的传统的治疗癌症的方法虽然也在不断取得进步，但其强烈的副作用仍然是人们不得不面对的问题。免疫疗法的出现，或许是人类抗癌之战的转折点。
癌症免疫疗法是一种针对人体免疫系统而非直接针对肿瘤的疗法，其已有30多年历史，它治疗的是人体免疫系统而非直接针对肿瘤。Science认为，癌症研究界在2013年经历巨变，因为酝酿了数十年的癌症免疫疗法终于确定了它的潜力，在临床试验中表现出令人鼓舞的效果。本文中，小编盘点了近期癌症免疫疗法的研究进展。
【1】Cancer Cell：癌症免疫疗法新突破！
登在Cancer Cell杂志上的一项研究报告中，研究者Rony Dahan就和其同事开发了一种新型的小鼠模型，该模型就可以帮助研究者来评估CD40抗体药物的功效，当然相关的研究结果或许也适用于人类机体。
到目前为止，科学家们尝试开发靶向作用CD40蛋白的抗体，但屡屡失败；为了寻找失败原因，科学家们就对小鼠进行工程化修饰，使得小鼠机体的免疫系统和人类更加相似。这种新型的小鼠模型就可以表达出人类版本的CD40蛋白及Fc受体，Fc受体就可以结合到抗体分子背后的Fc结构域位点。
不同类型的免疫细胞表达着不同的Fc受体，同时这些Fc受体还携带着不同的免疫特性，研究者们发现，名为FcRIIB的特殊人类Fc受体的参与对于人类CD40抗体的治疗活性必不可少，然而另外一种不同受体FcRIIA的参与或许就会中和CD40抗体的活性。本文研究表明，当提及人类CD40抗体时，Fc结构域就对于诱导机体产生有效的免疫反应来抵御肿瘤非常重要。
最后研究者Dahan说道，基于本文研究我们发现，当前正在开发的抗体或许并不能完全发挥靶向作用CD40的亲历，而利用我们已经开发的新型模型就可以帮助鉴别并且选择可以明显增强抗肿瘤活性的Fc工程化CD40抗体，未来我们还将进行更为深入的研究来对多种实体瘤进行候选抗体药物的临床试验。（文章详见--Cancer Cell：癌症免疫疗法新突破！）
【2】Cell：放疗，或将改变“癌症免疫疗法”
Cell旗下Trends in Cancer上发表了题为“Radiotherapy: Changing the Game in Immunotherapy”的观点文章，讨论了放射疗法与免疫疗法的联合治疗策略。
文章指出，免疫检查点抑制剂（Immune checkpoint inhibitors，ICI）在多种类型的癌症治疗中表现出了惊人的疗效。而事实上，预先存在的免疫响应（有效的肿瘤淋巴细胞浸润）是患者对ICI产生响应的先决条件。
在浸润型肿瘤中（被称为“热”肿瘤），ICI能够恢复抗肿瘤T细胞的活性。相反，“冷”肿瘤缺乏淋巴细胞浸润，免疫疗法对此类肿瘤不能发挥作用。临床前数据表明，放疗可以通过招募抗肿瘤T细胞使这些“冷”肿瘤变得对ICI敏感。
尽管越来越多的临床研究开始检测放疗对免疫疗法的增强作用，但借助放疗将“冷”肿瘤变成“热”肿瘤的临床证据依然难以捉摸。在这一文章中，作者们汇总了一些新证据。这些证据表明，放射治疗不仅是免疫疗法疗效的强化剂，而且是“游戏的改变者”。（文章详见--Cell：放疗，或将改变“癌症免疫疗法”）
【3】Nature综述：癌症免疫疗法是“牛”，那安全性呢？
今年5月，Nature Reviews Clinical Oncology杂志上发表了题为“Safety profiles of anti-CTLA-4 and anti-PD-1 antibodies alone and in combination”的综述文章。作者们概括了靶向PD-1和CTLA-4的检查点抑制剂相关的不良反应，旨在为癌症免疫疗法更好的应用提供一些通用准则。
在过去的十年里，科学家们开发了2个靶向CTLA-4的全人源化单克隆抗体，分别为ipilimumab和 tremelimumab，最初主要是在晚期黑色素瘤患者中进行测试。初步调查中，这两个抗体的响应率是相似的，但在两个随机临床试验中，只有ipilimumab治疗带来了重要的生存益处。
Ipilimumab分别在2011年3月、7月获得了FDA和EMEA的批准，作为单一用药，治疗转移性黑色素瘤。文章表示，ipilimumab和 tremelimumab正被积极开发用于治疗其它类型的癌症，如非小细胞肺癌、前列腺癌和间皮瘤。
值得注意的是，今年2月29日，tremelimumab目前的开发商阿斯利康宣布，该药作为二线或三线疗法治疗不可切除的恶性间皮瘤的IIb期临床试验没能达到总生存期的主要终点（primary endpoint of overall survival）。尽管这一试验宣告失败，但公司认为tremelimumab依然是Immuno-Oncology产品线联合治疗策略中的关键组成部分。（文章详见--Nature综述：癌症免疫疗法是“牛”，那安全性呢？）
【4】Nature：克服癌症免疫疗法耐药性的新策略
11月8日在Nature发表的一项研究中，Merghoub和他的团队用小鼠肿瘤模型表明，TAMCs的影响可以通过一种适当的靶向治疗而得以逆转。
为了表明TAMCs确实参与了检查点阻断疗法的耐药性，研究人员使用一种特殊的生长促进剂，来增加它们在黑色素瘤中的数量，以制备一个适合他们研究的模型。他们发现，这使得肿瘤不太易受到检查点阻断疗法的影响。
Merghoub说：“我们能够使不富含免疫抑制髓系细胞的肿瘤，变成富含免疫抑制髓系细胞的肿瘤。”
在TAMCs和检查点抑制剂耐药性之间建立了一种联系之后，研究人员下一步准备测试一个假说：阻断免疫抑制细胞的活性，可提高免疫疗法的反应。为此，他们使用了Infinity Pharmaceuticals生产的一种实验性药物，被称为IPI-549。这种药物可供临床使用，可阻断抑制细胞中的一个分子，称为PI3Kγ。阻断这种分子，改变了这些免疫抑制细胞的平衡，有利于更多的免疫激活。
Merghoub说：“我们有效地重编程了TAMCs，把它们从‘坏人’变成了‘好人’。” 对于具有高浓度TAMCs的肿瘤来说，IPI-549可显著提高它们对免疫检查点阻断（ICB）疗法的反应。当给具有抑制肿瘤的小鼠服用检查点抑制剂时，只有20%的动物出现了完全缓解。当相同的药物与IPI-549共同服用时，这个比例攀升到80%。对于缺乏抑制细胞的肿瘤来说，IPI-549 没有提供任何好处。
Merghoub和他的团队还发现，最初对检查点抑制剂敏感的肿瘤，当用生长刺激剂增加它们的TAMC浓度时，它们呈现出反应迟钝。
总之，这些结果表明，TAMCs可促进检查点抑制剂的耐药性，IPI-549能选择性地阻断这些细胞，从而克服它们的抵抗力。（文章详见--Nature：克服癌症免疫疗法耐药性的新策略）
【5】两篇PNAS，五个关键因子：癌症免疫疗法的瓶颈
虽然许多癌症患者对目前流行的癌症免疫疗法药物，如nivolumab 和 pembrolizumab都能产生积极的应答，但这并不是绝大多数。一般认为其中一些治疗失败是由于所谓的“冷”肿瘤，也就是说不会出现T细胞浸润，缺乏T细胞关键靶标——称为 neoantigens 的突变蛋白。
芝加哥大学和约翰霍普金斯大学的两个研究小组发表了“背靠背”两篇论文，发现了免疫细胞在对肿瘤做出应答时出现的生物标记。这两篇文章公布在11月7日出版的《美国国家科学院院刊》（PNAS）杂志上。
文章的共同第一作者，芝加哥大学医学院助理教授Jason Luke补充道，“这项研究为了解跨肿瘤类型的T细胞炎症提供了一个框架，表明突变密度和neo-antigen负荷并不是驱动免疫反应检查点响应的唯一因素。随着生物标志物的发展，我们将能在个体患者中分析多种形式数据，从而最大化治疗疗效。”（文章详见--两篇PNAS，五个关键因子：癌症免疫疗法的瓶颈）
【6】Cell：重磅！揭示氧气抑制癌症免疫疗法机制
在一项新的研究中，来自美国国家癌症研究所（NCI）和国家过敏症与传染病研究所（NIAID）等机构的研究人员在小鼠肺内，鉴定出一种抗癌免疫反应受到抑制的机制，其中肺部是很多癌症的一种常见的转移位点。通过基因或药物手段抑制免疫细胞的这种氧气检测能力就会阻止肺转移。相关研究结果在2016年8月25日那期Cell期刊上，论文标题为“Oxygen Sensing by T Cells Establishes an Immunologically Tolerant Metastatic Niche”。论文共同通信作者之一是来自NCI癌症研究中心的Nicholas Restifo博士。
论文第一作者兼论文共同通信作者David Clever博士说，“鉴于肺部是癌症最为频繁扩散到的位点之一，我们猜测可能存在独特的免疫过程辅助肿瘤细胞在肺部站稳脚跟。因为氧气是肺部中的一种无所不在的局部环境因子，我们想要研究氧气可能在调节肺部中免疫反应中发挥什么作用。”
研究人员发现这些被称作含脯氨酰羟化酶结构域蛋白（prolyl hydroxylase domain-containing proteins, PHD蛋白）的氧气检测蛋白在T细胞中起着阻止对经常进入肺部的无害颗粒产生过度免疫反应的作用。这种保护机制也允许循环肿瘤细胞在肺部站稳脚跟。特别地，研究人员发现PHD蛋白促进调节性T细胞---一类抑制免疫系统其他部分活性的T细胞---产生。他们也发现PHD蛋白限制炎性T细胞产生，抑制它们产生参与癌症杀灭的分子的能力。（文章详见--Cell：重磅！揭示氧气抑制癌症免疫疗法机制）
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很好，不错，以后会多学习
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