JCO：香港中文大学莫树锦对比分析EGFR TKI药物一二线治疗情况

 
一线治疗相关研究

在2013年3月10日出版的《临床肿瘤学杂志》(Journal of Clinical Oncology)杂志上，发表了香港中文大学莫树锦教授等人的一篇综述文章。该文部分摘译如下：

对于存在EGFR激活突变的患者，常规治疗方式为通过表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR TKI)进行一线治疗。目前已有六项随机研究表明，通过以铂制剂为基础的联合化疗，可取得肿瘤缓解率及无进展生存率等方面的改善。EGFR TKI 用于二线治疗的唯一原因是，这六项对比研究均未取得总生存率方面的改善，该现象可能原因是，较大比例的化疗组中患者因进展而转移至EGFR TKI 组。尽管存在EGFR突变的患者可的确从二线治疗中获益，但并不能因此作出二线EGFR TKI治疗与一线治疗获益相当或者劣于一线治疗的结论。目前在一线及二线EGFR TKI 治疗EGFR激活突变患者方面，尚无直接的比较性文献。二线EGFR TKI治疗的肿瘤缓解率结论并不一致，其影响原因可能为，对存在EGFR激活突变的肿瘤细胞，一线治疗的机会较为充沛。尽管如此，在保证药物曝露、改善患者生活质量、改善功能状态较差患者的耐受力，以及推迟针对存在脑转移患者进行的全脑放疗等方面，大量论点均对EGFR TKI的一线普遍应用提供了支持。

支持一线治疗的相关数据

IPASS –易瑞沙泛亚洲研究-首次证实，对于EGFR突变患者，EGFR TKI 一线治疗方案较以铂制剂为基础的联合化疗存在优势。其他对比可逆EGFRTKI药物与化疗的五项研究也取得同样结论(表1)。这六项研究取得的一致结果证实，对于经生物标记物筛选后的患者群体，通过可逆EGFR TKI药物可获得较高的肿瘤缓解率以及较长的PFS，藉此可建立针对晚期非小细胞肺癌患者个体化用药的模式。

 
二线治疗相关研究

支持二线EGFR TKI治疗的相关数据

与EGFR TKI一线治疗相关前瞻性临床III期随机研究的可信数据不同，支持EGFR突变患者进行二线或三线EGFR TKI治疗的相关研究则包括，前瞻性单组研究、针对临床II期研究进行的回顾性生物标记物分析以及有限数量的针对诊断临床III期研究进行的亚组分析(表2)。二、三线EGFR治疗结局的相关数据并不一致，而关于肿瘤缓解率较低的可能原因如下。

一线化疗对EGFR突变状态的可能影响

很明显，对于EGFR激活突变形成的肿瘤细胞，最为有效的治疗手段是EGFR TKI。多项随机研究已经证实了在EGFR突变得到证实后，通过EGFR TKI进行一线治疗的作用。经过一线化疗出现进展后，进行EGFR TKI治疗时，进展肿瘤的EGFR突变状态有可能已经与最初的肿瘤活检样本存在差异。突变呈阳性肿瘤的错配切除交叉互补修复酶1 (ERCC1)基因表达水平较低，这意味着其对顺铂的敏感性较高，并且进行克隆选择的可能性也更高。早期文献认为，对于某些患者或肿瘤，一线化疗可能会改变其的EGFR突变状态；因此，EGFR TKI一线用药可能保证更高的药效。尽管如此，该假说尚需进一步研究证实。

一线与二线EGFR TK治疗的对比性研究

针对一线与二线EGFR TK治疗的对比性研究较为有限。据笔者所知，尚无计划中的相关研究。在一项正在中国进行的研究中，对厄洛替尼与化疗的一线应用进行了比较，该研究允许患者在出现进展后交换到另外一组中进行治疗。针对该研究的亚组分析或可提供深刻而又有限的信息。鉴于目前在对比性研究方面尚缺乏较为明确的数据，因此目前只能对两种给药顺序间的潜在差异进行考察。

EGFR TKI药物曝露间的差异

存在EGFR突变的患者只要在病程期间持续接受EGFR TKI治疗，就可获得中位时间为20至24个月的OS。然而，相当比例的患者可能并没有机会接受二线治疗。一旦存在EGFR激活突变患者错过了接受EGFR TKI治疗的机会，那么其生存时间将会缩短(图1)。对于存在相关靶点的患者，接受EGFR TKI一线治疗可最大程度地改善对靶向药物的曝露机会。

生活质量差异

健康相关的生活质量(QoL)是抗肿瘤治疗的一个重要终点。在本文中的六项随机研究中，有4项将QoL定为次要终点。鉴于EGFR TKI具有低毒高效的特点，接受EGFR TKI一线治疗患者的QoL优于接受一线化疗的患者。相关差异则表现为不同患者面对疾病时的个体性；因此医师应就治疗手段与其患者进行探讨。在选择一线治疗方式是，患者对QoL的倾向性不可或缺。

特定患者群体间的差异

当某患者无法耐受或不能挨过一线化疗时，进行EGFR TKI二线治疗也不大现实。EGFR TKI一线治疗可对以下三类患者产生重大影响：功能状态较差的患者、老龄患者及存在脑转移的患者。对于功能状态较差的患者，不推荐进行以铂制剂为基础的双药化疗方案。

由于可能存在的并发症，老龄患者对全身化疗的耐受力相对较差。对于此类患者，一项研究推荐单药化疗(如长春瑞滨)，该研究表明，与最佳支持性治疗相比，该方案可取得生存获益(21 v 28 周)。

对于未接受过治疗的脑转移患者，常规控制手段为全脑放疗(WBRT)后，在神经症状得到稳定化的情况下进行全身化疗。EGFRTKI或可改变这一治疗模式。鉴于化疗对肿瘤的缓解率相对较低，因此，化疗并不能代替WBRT。而与之相反，对于存在脑转移的EGFR突变患者，EGFR TKI可取得较高的缓解率，因此有望延缓WBRT的时间。

    
针对EGFR突变患者的治疗模式

PD:病情进展

实践应用

通过上述富有启发性的文献，并不能认定EGFRTKI为唯一合格的常规一线治疗手段。因此，医师或可以一种务实的方式处理这一困境。一种方式是在等候EGFR突变分析结果时，开始进行全身性化疗。另外一种方式就是分插进行化疗及EGFRTKI治疗。第三种方式就是通过肿瘤缓解率作为EGFR突变的存在指标，对患者群体(亚洲患者、非吸烟者、腺癌) 进行临床筛选，并展开经验性EGFR TKI尝试治疗。