Cancer Cell：KRAS抑制剂与免疫疗法组合治疗胰腺癌临床试验开始

最近我们癌度写了几篇胰腺癌的稿件，癌度胰腺癌的病友群大家讨论的也比较热烈，我们也非常希望给到大家一些最新的治疗线索，今天的稿件是最近两篇文献的相关研究，当然这些文献专业性非常强，咱们只需要明白相关的结论和重点思路即可。

今天的这两个研究重点是他们将最近的一款KRAS基因靶向药MRTX1133和免疫治疗结合起来了，这样可以达到更好的疗效，延缓肿瘤的复发。我们知道尽管免疫检查点抑制剂在很多实体瘤里获得了进展，但是免疫检查点抑制剂对胰腺癌是没啥好办法，迄今为止的临床试验未能发现患者能获益。这主要是胰腺癌具有独特的肿瘤微环境，这种微环境会对免疫系统产生抑制，而且也缺乏肿瘤浸润效应T细胞。

另外一个事儿是胰腺癌90%是KRAS基因突变，当然大部分的KRAS基因突变是G12D位点（占比40%），这就导致目前KRAS基因的靶向药AMG510这种是没啥疗效的。但是最近研究者发现了MRTX1133，癌度之前有文章介绍过这款药，大家可以在微信公众号搜索文章找到这篇文章。今天的内容重点是对KARS基因进行抑制，可以改善胰腺癌的肿瘤微环境，进而让免疫治疗获得益处。真正起到协同作用。

一、KRAS基因靶向药和免疫治疗协同作用

上面提到的MRTX1133这款药，尽管最初在动物模型里很成功，但是最后肿瘤还是会又长起来了。所以就需要新的办法。一项美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究发现，胰腺癌的KRAS基因其实具有特别的作用，然后他们就琢磨出了一套新的治疗方法——那就是将KRAS基因G12D的靶向药和免疫检查点抑制剂相互结合，这种治疗可以实现持久的肿瘤消除。并且能显著改善临床前模型动物的生存结果，从而他们启动了一期临床试验。

这个内容信息同时发布在两篇学术期刊，分别是《Developmental Cell》和《Cancer Cell》，有一定英文阅读能力的病友可以下载来阅读。关键的发现是为何KRAS基因的靶向药单一疗法不能完全消除肿瘤，因为需要调动人体的免疫系统来预防复发。

抑制KRAS基因可以改善肿瘤微环境

具体的机制就是通过KRAS基因的靶向药MRTX1133来激活癌细胞死亡所需要的Fas通路，这会导致肿瘤中免疫T细胞数量增多，骨髓细胞数量减少。也就是说明通过靶向药抑制KRAS基因，可以改善免疫治疗所需的微环境。研究人员将各种免疫检查点抑制剂与MRTX1133相互结合，结果就可以实现肿瘤持续消退，增强了癌细胞清楚能力并改善了生存结果。研究者表示：“KRAS基因抑制剂有效，但是单一疗法只能发挥局限作用，通过将KRAS抑制剂与免疫疗法相结合来利用免疫系统，能够充分发挥这些药物的作用，并在模型动物展现出最佳的生存效益。”

二、讨论和启示

大家看到这里可能又要说怎么又是动物学试验，怎么不是人体临床试验，怎么没写到指南里，怎么我的主治医生根本不知道这个事儿。但是对胰腺癌患者来说，大家没时间等到这些。既然全球排名第一的MD安德森已经开展了临床试验，那么有条件的患者可以去争取参加临床试验。从下图的说明来看，似乎所有KRAS基因G12D都可以申请，大家可以打下图的电话咨询。

MD安德森临床试验招募公示

大部分患者是没有条件能参加入组国外的临床试验的，所以这些病友该怎么办呢？我们也没办法。如果说极度冒险的话，您可以尝试去弄MRTX1133这种药（目前估计都是科研用的原料药），您还可以使用目前已经上市的PD-1抑制剂，在如果目前所有的胰腺癌治疗手段都用过之后，也许这篇文章的信息和知识能够给您一些启发，当然也不建议病人体质太差的时候考虑这个组合，因为人体免疫检查点抑制剂已经那个时候起不到什么效果了。

上面的信息只是知识和信息分享，不构成医疗治疗建议。此外比较尴尬的是我们在文献没找到研究者究竟用的是什么免疫检查点抑制剂（能力所限），估计比较知名的PD-1帕博利珠单抗、纳武利尤单抗会涉及在这个研究，也希望细心和喜欢研究的病友阅读找出相关信息并留言分享给大家。

参考文献：

1、Raghu Kalluri, et al., Elimination of oncogenic Kras in genetic mouse models eradicates pancreatic cancer by inducing Fas-dependent apoptosis by CD8+ T cells, Developmental Cell (2023).

2、Krishnan K. Mahadevan, et al., KRASG12D inhibition reprograms the microenvironment of early and advanced pancreatic cancer to promote FAS-mediated killing by CD8+ T cells, Cancer Cell (2023).