Psychiatry Research： 通过群体药代动力学模型实现长效阿立哌唑的精准医疗

阿立哌唑是一种非典型抗精神病药，广泛用于治疗精神分裂症、双相情感障碍和具有精神病特征的重度抑郁症，是第一种对 D2 受体具有部分激动剂作用的抗精神病药物。阿立哌唑的主要优点之一是存在每月一次的长效注射剂（LAI），其含有阿立哌唑（LAI阿立哌唑）的一水合物多态型。由于其溶解度低，肌内注射后其吸收到体循环中缓慢且延长。该制剂提高了治疗依从性，这是口服抗精神病药治疗的一个主要问题，因此降低了复发的风险。

群体药代动力学 （popPK） 模型是一种有价值的工具，用于表征药物的药代动力学特性，并通过考虑年龄、性别、遗传学和合并症等因素来量化药物暴露变异性的来源。PopPK模型还可用于优化临床环境中的剂量，因为它们有助于指导决策和改善患者预后。

本文的目标是在接受LAI阿立哌唑治疗的患者中开发阿立哌唑及其代谢物脱氢阿立哌唑的popPK模型，并在不同的患者亚组中个性化阿立哌唑的给药方案。

这是一项调查 LAI 阿立哌唑药代动力学的前瞻性研究。共纳入 93 名患者，其中 21 名用于模型开发，71 名用于外部模型评估。具有线性吸收和消除的单室模型充分描述了阿立哌唑和脱氢阿立哌唑的浓度。在药代动力学 （PK） 模型开发队列中，患者每 3 周 （Q3W） 或每 4 周 （Q4W） 通过肌内注射（三角肌或臀肌）接受 300 至 700 mg LAI 阿立哌唑。在外部评估队列中，患者每 2 周一次 （Q2W）、Q3W 或 Q4W 接受 150 至 800 mg LAI 阿立哌唑。

图 1.模型开发和外部验证的工作流程。

数据分析使用NONMEM（版本7.5，Icon Development Solutions，Ellicott City，MD）和一阶条件估计与交互方法（FOCE-I）进行非线性群体药代动力学建模。在模型构建过程中，同时分析了阿立哌唑和脱氢阿立哌唑的纵向PK数据。假设个体间变异性 （IIV） 遵循对数正态分布，并使用比例误差模型描述残差。还评估了Ω方差-协方差矩阵的非对角线元素和受试者特定残余不明原因变异性 （RUV） 的显著性。

具有线性吸收和消除的单室模型充分描述了阿立哌唑和脱氢阿立哌唑的浓度。

图2.最终群体药代动力学模型和最终参数值的方案。

从结果来看，从最终popPK模型得出的GOF图显示，阿立哌唑和脱氢阿立哌唑浓度的预测值和观测值之间具有良好的一致性，残差没有明显的偏差，表明该模型总体上与数据拟合良好。患者的体重已被证明是影响长效阿立哌唑吸收的最大因素。然而，CYP2D6 的代谢表型和伴随的这种细胞色素抑制剂的治疗已被证明是影响总药物暴露量最大的协变量。

图3.最终模型的拟合优度

最终 popPK 模型的评估如图 4 所示，显示了中位数的充分预测性能，但也显示了自 2.5^第, 50^第和 97.5^第阿立哌唑和脱氢阿立哌唑的观察水平百分位数均在 95% 预测区间内。

图4.阿立哌唑和脱氢阿立哌唑浓度的预测校正视觉预测检查 （pcVPC）。

图5.总体预测与外部验证的观察到的浓度拟合优度图。

图6.popPK模型显著协变量对阿立哌唑暴露参数的临床影响的森林图。

在同时接受强效 CYP2D6 抑制剂的 PM 中，PTA 最高的给药方案为 200 mg Q4W，但体重超过 140 kg 的患者除外，其中 200 mg Q5W 表现出更高的成功率。

图7.不良 CYP2D6 代谢者达到治疗参考范围 （PTA） 的概率。

对于中间代谢者，300 mg Q3W 方案在所有体重类别中都显示出接近 100% 的 PTA，其值与 400 mg Q4W 相似。在体重非常低的患者中，300 mg Q3W 方案的 PTA 似乎优于 400 mg Q4W。在该亚组患者中，当引入 CYP2D6 抑制剂时，300 mg Q4W 提供最有利的 PTA 值，尽管概率与 400 mg Q5W 非常相似。

图8.中间 CYP2D6 代谢者达到治疗参考范围 （PTA） 的概率。

最后，在正常代谢者的情况下，达到最高PTA的给药方案为500mg Q4W，其次是600mg Q5W。当正常代谢者同时暴露于CYP2D6抑制剂时，300mg Q4W方案显示出最佳的PTA，其次是400mg Q5W方案。

图 9.正常 CYP2D6 代谢者达到治疗参考范围 （PTA） 的概率。

总的来说，这是为LAI开发的首个popPK模型，包括阿立哌唑及其主要活性代谢物脱氢阿立哌唑。它提供了个性化的剂量建议，最大限度地提高了达到最佳治疗浓度的可能性，并最大限度地减少了与临床实践中进行的试错治疗策略相关的困难。

原始出处：

Bandín-Vilar E, Toja-Camba F, Vidal-Millares M, Durán-Maseda MJ, Pou-Álvarez M, Castro-Balado A, et al. Towards precision medicine of long-acting aripiprazole through population pharmacokinetic modelling. Psychiatry Research. 2024 Jan;115721.