【论著】近期皮质下小梗死患者深髓静脉可见性与血管周围间隙扩大及认知功能的相关性研究

摘要：目的 探讨近期皮质下小梗死(RSSI)患者颅内深髓静脉(DMV)可见性与不同区域血 管周围间隙扩大(EPVS)及认知功能的相关性｡ 方法 回顾性连续纳入南京医科大学附属常州市 第二人民医院神经内科自2022年10月至2023年10月收治的RSSI患者,所有患者入院后3 d内完 成MR的常规及磁敏感加权成像(SWI)序列扫描｡所有RSSI患者发病7 d内进行蒙特利尔认知评 估(MoCA)量表评分｡对所有患者基底节区(BG)和半卵圆中心区的EPVS进行分级评估和体积测 量,使用DMV视觉评分对患者SWI幅度图或最小强度投影图上的DMV可见性进行评估,并将患者 分为可见性较高的DMV低-中分组(评分0 ~ 12分,104例)及可见性较低的DMV高分组(评分13 ~ 18分,47例),采用单因素分析比较两组患者的临床和影像学资料,采用多因素Logistic 回归和 Spearman相关分析方法分析DMV可见性与BG-EPVS分级及体积的关系以及其与患者认知功能的 关系｡ 结果 共纳入RSSI患者151 例,平均年龄(69 ± 10)岁,其中男92 例(60. 9% ),女59 例 (39.1% )｡DMV高分组RSSI患者的年龄[(76 ± 5)岁比(65 ± 10)岁,t = - 10. 875]､高血压病患者 比例[78. 7% (37 / 47)比54. 8% (57 / 104),χ 2 = 7. 879]､BG-EPVS分级､BG-EPVS体积[5. 67(5. 30, 5.81)ln mm3 比4. 61(3. 66,5. 30)ln mm3 ,Z = -6. 772]､脑白质高信号体积[7. 67(6. 23,8. 43)ln mm3 比 4.31(3.53,5. 89)ln mm3 ,Z = - 6. 501]均明显高于DMV低-中分组,差异均有统计学意义(均P < 0.05)｡DMV高分组RSSI患者的总胆固醇[3. 74(3. 20,4. 39)mmol/ L比4. 09(3. 47,4. 96)mmol/ L,Z = - 2. 082]､三酰甘油[1. 20(0. 78,1. 86)mmol / L比1. 53(1. 05,1. 99)mmol / L,Z = - 2. 343]､MoCA 量表评分[21. 0(20. 0,22. 0)分比24. 0(22. 0,25. 0)分,Z = - 9. 862]均低于DMV低-中分组(均P < 0. 05)｡其余基线资料差异均无统计学意义(均P > 0. 05)｡多因素Logistic回归分析结果显示,较 高的年龄(OR = 1. 181,95% CI:1. 070 ~ 1. 304,P = 0. 001 )､中重度BG-EPVS (OR = 2.441, 95% CI:1. 186 ~ 5. 024,P = 0. 015)､较高的BG-EPVS体积(OR = 4. 987,95% CI:1. 218 ~ 19. 350, P = 0. 020)和较高的WMH体积(OR = 1. 285,95% CI:1. 044 ~ 1. 582,P = 0. 018)与较高的DMV评分 相关｡Spearman相关性分析结果显示,DMV评分与RSSI患者的BG-EPVS分级呈正相关(r = 0. 613, P < 0. 01),与BG-EPVS体积呈正相关(r = 0. 549,P < 0. 01),与RSSI患者的MoCA量表评分呈负相关 (r = - 0. 449,P < 0. 01)｡ 结论 年龄､BG-EPVS分级､BG-EPVS体积和WMH体积与RSSI患者的 DMV可见性相关;RSSI患者DMV的可见性越差,认知功能损伤越严重｡

近期皮质下小梗死(recent small subcortical infarct,RSSI)指位于单一穿支动脉供血区域大约 3 周内新发的缺血性卒中,病灶直径≤20 mm,是脑 小血管病(cerebral small vessel disease,CSVD)的影像学新特征,易出现认知功能下降､步态行为异常和 痴呆等不良预后 ｡近年来研究结果表明,深髓 静脉(deep medullary veins,DMV)的数量及弯曲度在 RSSI患者的认知及短期临床预后评估中具有重要 临床应用价值｡DMV 是位于脑室周围白质且规则 排列并垂直于侧脑室的脑小静脉,直径几十微米至 数百微米,可在磁敏感加权成像(susceptibility weighted imaging,SWI)上观察到。既往研究已表明,DMV可见性可以反映大脑微循环代谢情况及类 淋巴的功能,与脑血管病患者认知功能障碍的发生 也有一定相关性｡

另外,RSSI患者的基底节区及半卵圆中心区 常伴有不同程度的血管周围间隙扩大(enlarged perivascular space,EPVS)｡血管周围间隙是脑类淋 巴系统的一部分,具有一定的生理和免疫功能,参与 了颅内代谢废物的清除｡当RSSI患者类淋巴系 统发生功能异常,可能会引起患者认知功能障碍的 发生｡血管周围间隙包绕在脑实质的小血管壁周 围,与DMV有密切的关系｡目前,在SWI序列的幅 度图和最小强度投影图上可以准确清晰地识别 DMV 并进行量化评分｡但是,DMV 可见性与 EPVS的部位及数量之间关系尚不明确｡因此,本研究以RSSI患者为研究对象,对SWI序列上的DMV 进行视觉分级评分,探讨RSSI患者DMV可见性与 不同部位EPVS及认知功能的关系｡

1 对象与方法

1. 1 对象

回顾性连续纳入南京医科大学附属常州市第二 人民医院神经内科自2022年10月至2023年10月 收治的首发RSSI 患者｡RSSI 的诊断标准参照 《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》｡

纳入标准:(1)年龄≥18 岁;(2)首次发病且发 病7 d 内就诊;(3 )均接受蒙特利尔认知评估 (Montreal cognitive assessment, MoCA)量表测评及头 部MR检查;(4)头部MRI的扩散加权成像(DWI) 序列上显示穿支动脉供血区的新发梗死,具有相应 的临床症状;(5)责任梗死灶直径≤20 mm;(6)临床 检验资料完整｡

排除标准:(1)有行MR 禁忌证的患者;(2)缺 血性卒中病情严重如大面积脑梗死,或合并颅脑外 伤､海绵状血管瘤､癫痫等干扰EPVS 评估的疾病; (3)一些特殊疾病可能对颅内静脉形态产生影 响,如动静脉畸形､静脉发育异常､深静脉血栓 等;(4)合并中枢神经系统其他疾病,如脑出血､蛛 网膜下腔出血､脑肿瘤及其他一些占位性病灶､帕金森病､多发性硬化等;(5)既往有认知功能障碍病史 或患有影响认知功能障碍的相关疾病(阿尔茨海默 病､帕金森病､多系统萎缩等);(6)图像质量较差, 影响分析,如CT上显示钙化或深灰质结构脑软化, 可能会影响DMV的观察｡

本研究方案通过南京医科大学附属常州市第二 人民医院伦理委员会审查批准(伦理审批号: [2023]YLJSA069),所有研究对象签署诊疗知情同 意书｡

1. 2 一般资料收集

收集入组患者的基本资料,包括年龄､性别､体 质量指数(body mass index,BMI),既往史(高血压病､糖尿病 ､冠心病),吸烟史 ､饮酒史 ,以及糖化血红蛋白(正常参考范围:4% ~ 6% )､空腹血糖(正常参考范围:3. 9 ~ 6. 1 mmol / L)､ 总胆固醇(正常参考范围:< 5. 18 mmol / L)､三酰甘 油(正常参考范围:< 1. 70 mmol / L)､高密度脂蛋白 胆固醇(正常参考范围:1. 04 ~ 1. 55 mmol / L)､低密 度脂蛋白胆固醇(正常参考范围:< 3. 37 mmol / L)､ 同型半胱氨酸(正常参考范围:4. 39 ~14. 64μmol / L)､ 尿酸(正常参考范围:155 ~ 357 μmol / L)､尿素氮(正 常参考范围:3. 1 ~ 8. 8 mmol / L)等血液检查指标｡

所有患者在发病7 d内完成认知功能评估｡由 1名测评医师在同一环境下对入组患者进行神经心 理学量表评估｡所有量表要求患者快速准确回答｡ 认知域神经心理学量表采用MoCA量表[14] ,该量表 含执行功能､注意与集中､记忆､语言､抽象思维 等8个认知维度的11项检查项目,用于评估患者的 认知功能,总分30 分;测评总分≥26 分为正常, 18 ~ 25分为存在轻度认知功能障碍,10 ~ 17分为中 度认知功能障碍,总分< 10 分为重度认知功能障 碍,受教育年限≤12年时加1分｡

选择荷兰飞利浦公司3. 0 T MR扫描仪进行影 像学收集与评估｡所有患者入院后3 d内在相同参 数下完成头部MR检查,包括T1加权三维磁化强度 预备梯度双回波序列(T1-weighted three dimensional magnetization prepared 2 rapid gradient echo,T1WI- MP2RAGE)､T2加权三维磁化强度预备梯度双回波 序列(T2-weighted three dimensional magnetization prepared 2 rapid gradient echo,T2WI-MP2RAGE)DWI序列､液体衰减反转恢复(FLAIR)序列和SWI 序列等｡SWI序列的扫描参数为:采用T2加权序列 成像,重复时间(repetition,TR)/回波时间(echo time, TE)= 340. 0 / 6. 7 ms,视野为24. 0 cm × 24. 0 cm,矩阵 为288 ×224,层厚为2. 0 mm,层间隔为1. 3 mm ｡SWI 包括相位图及幅度图,扫描时间为200 s｡

1. 3 影像学评估

1.3. 1 DMV的评分 :在SWI 幅度图或最小强度 投影图上对DMV采用视觉评分法进行评估｡从自 基底节正上方侧脑室即将出现至立即消失的几个层 面中选取DMV较清晰的3个层面,并对每个层面的 左右半球的DMV进行评分,一共6 个区域,每个区 域评分0 ~ 3分(图1):每条静脉信号连续､均匀且 清晰,计0分;每条静脉信号连续,但有1 条或1 条 以上的DMV信号不均匀,计1分;有1条或1条以上 静脉信号不连续,可见性低,呈点状低信号,计2分; 无连续走行的静脉,计3分,总分为0 ~ 18分｡依据 评分结果将患者分为DMV低-中分组(0 ~ 12 分)及 DMV高分组(13 ~18分)｡

1.3. 2 EPVS的评估:通过视觉分级和半自动定量 评估的方法评估EPVS｡视觉分级在T2 加权成像 (T2WI)图片上进行,选择大脑EPVS数量最多的层 面:基底节区(basal ganglia,BG)和半卵圆中心区 (centrum semiovale,CSO),采用Potter 分级进行评估｡0 级:无EPVS;1 级:EPVS ≤10 个;2 级: EPVS 11 ~20个;3级:EPVS 21 ~ 40个;4级:EPVS > 40个｡将0 ~ 1级归为无-轻度组,2 ~ 4 级归为中重 度组｡EPVS的体积采用美国麻省理工学院人工智 能实验室开发的图像分析软件三维Slicer(version 5.6. 0,https:/ / www. slicer. org)进行半自动定量评 估｡具体步骤:将头部MRI T2WI的DICOM图像格 式导入3D Slicer 并依次读取,手动选择编辑模式, 利用EPVS所在区域与正常区域像素的信号强弱差 异计算EPVS 区域阈值范围(阈值范围为150 ~ 350)｡选定醒目颜色逐层勾画标记BG和CSO在此 阈值范围内的全部EPVS,分割EPVS所在感兴趣区 域与正常脑组织｡选择3D模型重建模式,将感兴趣 区域进行三维图像重组并计算BG-EPVS体积之及CSO-EPVS 体积之和(以下简称“BG-EPVS 体 积”､“CSO-EPVS体积”)｡由于测定出的原始体积 差异较大,为提高数据可比性,将原始体积数据进行 对数转换(ln mm3 )｡重建前后资料见图2｡

1.3. 3 其他CSVD影像学标志物的评估:脑白质高 信号(white matter hyperintensity, WMH)体积通过将 头部MR FLAIR的DICOM图像数据格式导入三维 Slicer软件进行评估,将脑室旁WMH和深部WMH 体积之和作为全脑WMH体积(以下简称“WMH体 积”)｡同样需将原始体积数据进行对数转换｡脑微出血(cerebral microbleeds,CMBs)的评估:在MR SWI序列表现为圆形或类圆形小灶信号缺失,直径 为2 ~ 10 mm｡SWI上可观察到≥1个CMB,则记 录为有CMBs｡

为保证评估结果的准确性,由2 名具有3 年以 上经验的影像科医师及神经内科医师分别采用盲法 评定3次,取3次平均值作为测量结果并进行记录｡ 两者意见不统一时,由第3 名神经内科副主任医师 协助评定｡EPVS､WMH､CMBs 的诊断标准均参照 《中国脑小血管病诊治专家共识2021》｡

1. 4 统计学分析

应用SPSS 25. 0 版统计学软件对数据进行统 计学分析｡采用S-W 检验对连续性变量进行正 态检验,符合正态分布的计量资料以x - ± s表示, 组间比较采用两样本均数检验的t 检验;非正态分 布的计量资料以中位数和四分位数[M(P25 ,P75 )] 表示,组间比较采用Mann-Whitney U检验｡计数资 料以例(% )表示,组间比较采用χ 2 检验｡采用二 元多因素Logistic 回归模型,纳入单因素分析中 P < 0.05 的因素,以明确DMV 可见性的独立影 响因素,采用Spearman 相关分析方法分析DMV 评分与BG-EPVS体积､BG-EPVS分级､MoCA量表评 分的相关性｡以P <0. 05为差异有统计学意义｡  

2 结果

2.1 一般临床资料

共纳入RSSI患者151例,男92例(60. 9% ),女 59例(39. 1% );年龄31 ~ 90 岁,平均(69 ± 10)岁｡ 其中DMV低-中分组104例(68. 9% ),DMV高分组 47例(31. 1% )｡

2.2 DMV低-中分组与DMV高分组患者临床资料 比较

DMV高分组患者的年龄､高血压病比例､中 重度BG-EPVS比例､BG-EPVS 体积､WMH 体积､ DMV 评分均高于DMV 低-中分组患者,总胆固 醇､三酰甘油､MoCA量表评分均低于DMV低-中分 组,差异均有统计学意义(均P < 0. 05)｡其余一般资 料组间差异均无统计学意义(均P >0.05)｡见表1｡

2.3 影响DMV可见性评分的因素的多因素Logistic 回归分析结果

多因素Logistic 回归分析结果显示,以DMV 高分为因变量,纳入单因素分析中P < 0. 05 的因 素进行校正后,较高的年龄､中重度BG-EPVS 和 较高的BG-EPVS 体积以及较高的WMH 体积与 较高的DMV评分相关(均P < 0. 05)｡见表2｡

2.4 DMV可见性评分与RSSI患者BG-EPVS分级､ 体积和MoCA评分的相关性 Spearman相关性

分析结果显示,DMV评分RSSI患者的BG-EPVS分级和体积呈正相关(均P < 0.01),与MoCA 评分呈负相关(P<0.01)｡见表3｡

3 讨论

MRI的SWI 序列通常包含相位图和幅度图｡ 相位图包含局部不同组织的磁敏感信息,通常用来 对含铁或其他能够造成局部磁场改变的物质的含量 进行研究;幅度图可以清晰地评估颅内的DMV｡经 相位图和幅度图融合后的最小强度投影图也可以清 晰地显示静脉血管｡目前DMV与脑血管病发生发 展及认知预后之间的关系日趋受到重视｡本研 究在SWI 序列幅度图和最小强度投影图上采用 DMV视觉评分对RSSI 患者的DMV可见性进行评 估,DMV评分越高,代表可见性越差｡DMV随着小 静脉的逐渐中断而数量减少,在SWI上表现为DMV 信号不均匀或不连续,甚至最终不可见,高DMV评 分综合体现了DMV 的狭窄或闭塞和静脉功能 不全｡

本研究结果显示,较高的BG-EPVS分级和体积 是RSSI患者DMV可见性降低的独立危险因素,并 且DMV 可见性与认知功能显著相关;然而CSO- EPVS的分级和体积与DMV可见性无相关性｡既往 研究也支持不同部位的EPVS 具有不同的发生机 制,BG-EPVS 与高血压病､糖尿病等显著相关, CSO-EPVS可能与β样淀粉物质沉积有关｡血管 周围间隙通常位于颅内的小静脉旁,是大脑类淋巴 系统通路的基本组成部分,脑类淋巴系统的受损 导致静脉回流受阻,引起局部微循环障碍及DMV可 见性降低,EPVS 可能在这一过程起到中介调节作 用｡DMV可见性下降提示静脉胶原增生,静脉壁增 厚､狭窄或闭塞,引起静脉压增加,造成静脉周围水肿,导致DMV在MRI上显示不清,当静脉周围 间隙的类淋巴通路引流受阻,类淋巴清除减少,液体 滞留在血管周围间隙,促进了EPVS的发生,且这 一病理现象随着年龄的增长而显著增加。既往 Ao等进行的一项队列研究也证实了DMV 可见 性与神经退行性变之间的相关性,这与本研究的年 龄越大,DMV可见性越低这一结果一致｡颅内小静 脉血流量减少可能导致颅内的血管神经单元缺氧､ 神经元死亡等,引起微循环障碍｡动物模型研究表 明,脑微梗死会抑制淋巴清除,导致神经毒性溶质聚 集,促进神经炎性反应,加速突触丧失,促进EPVS 的发展｡另外DMV 可见性低可能预示着血-脑 屏障受损｡在高血压病发病机制中,血管硬化,血顺应性降低,舒张活性降低,血-脑屏障通透性改变, 进而可能导致小血管病变｡国外一研究结 果表明,动脉硬化与BG-EPVS 数量增多有 关,尹园园等针对277 例CSVD患者的研究 表明,重度DMV评分组患者的年龄､高血压病患者 比例明显高于轻中度DMV评分组,与本研究单因素 分析结果中DMV高分组的高血压病患者比例明显 高于DMV低-中分组一致｡另外,Li等的研究结 果表明,BG-EPVS与血-脑屏障完整性受损有关,支 持血-脑屏障功能障碍可能参与BG-EPVS发病机制 的假设｡

本研究多因素Logistic回归分析结果显示,校正 单因素分析差异有统计学意义的因素后,DMV评分 与BG-EPVS的分级和体积之间的相关性仍然存在｡ DMV的可见性与BG-EPVS有关而与CSO-EPVS无 关的原因可能为:首先,BG仅由DMV引流,CSO可 同时由皮质静脉和浅髓静脉引流 ｡所以CSO 的 类淋巴系统在DMV部分闭塞的情况下仍可保持功 能完整,导致CSO血管周围间隙大小相对正常｡这 种差异也进一步支持了静脉功能不全参与EPVS发 病机制｡浅髓静脉､皮质静脉与EPVS 发病机制之 间的关系有待进一步研究｡Zhang等的一项关于 EPVS发生机制与DMV 相关性的研究成果也支持 BG-EPVS发生机制与DMV 中断有关｡其次,既往 研究结果表明,高血压病､炎性反应､腔隙性梗死和 痴呆与BG-EPVS的关系较与其他部位的血管周围 间隙的关系更强｡CSO-EPVS主要与脑淀粉样 血管病和脑微出血有关｡脑淀粉样血管病病理 学改变多在皮质血管周围,而BG等较少见｡最 后,不同区域的血管周围间隙对血-脑屏障受损的易 感性不同也是造成这种差异的原因之一｡

此外,本研究结果表明,DMV高分患者出现了 不同程度的认知功能障碍,DMV可见性越低,认知 功能损害越严重｡既往研究结果表明,DMV的数量 和形态与认知功能有关｡Bouvy 等使用7. 0 T MRI研究发现,早期痴呆患者较对照组患者的DMV 密度更低､弯曲度更高｡Xu等也提出,DMV评分 可作为与认知障碍相关的CSVD的一种新的影像学 标志物｡另外,Zhang 等提出,DMV 的破坏可能 引起间质液增加,进而导致白质损伤｡Cai 等更 进一步发现,DMV 评分与脑室旁WMH 有关,而与 深部WMH无关,推测脑室旁WMH的主要机制是由 于类淋巴通路功能障碍引起的静脉损伤,而深部 WMH是由缺血-再灌注不足和类淋巴通路功能障碍 共同引起｡本研究结果也同样表明,DMV 高分组 WMH体积较DMV低-中分组高｡既往研究结果表 明,在CSVD人群中发现DMV评分与CMBs有相关 性,而本研究结果并未表明两组患者的CMBs有 显著差异,可能与入组人群不同有关｡

本研究存在的局限性包括:首先,我们未对患者 进行随访,未动态评估DMV可见性变化及患者认知 功能情况;其次,本研究是应用DMV 视觉评分对 DMV进行的半定量评估,存在一定主观性,若能采 用定量磁敏感图等方法评估DMV 会更准确客 观;最后,本研究样本量较少,需要在更大样本 量的研究中进一步验证结论｡

综上所述,在RSSI患者中,较高的年龄､中重度 BG-EPVS､较高的BG-EPVS体积和较高的WMH体 积与较高的DMV评分相关,并且DMV可见性与患 者认知功能有一定相关性。