Molecular Psychiatry：GluK1 kainate 受体对控制杏仁核回路功能的副束蛋白表达的抑制性神经元功能成熟的必要性
2024-07-02 xiongjy MedSci原创 发表于上海
缺乏GluK1的PV INs表现出低水平副束蛋白表达和显著降低的高发放率，且自发性兴奋性突触活动减少，导致行为异常和杏仁核回路功能紊乱，表明GluK1在PV INs功能发育和成熟中的关键作用。
副束蛋白表达的抑制性神经元（PV INs）在大脑局部抑制回路中发挥重要作用，其发育成熟与成年型网络动态的出现密切相关。谷氨酸能信号传导在PV INs表型的形成过程中起关键作用，但具体的受体机制尚不明确。
本文研究了GluK1亚基含量的kainate受体（KARs）对杏仁核中PV INs神经化学和功能特性发育及维持的重要性。
本研究使用了PV-Cre小鼠和GluK1条件敲除小鼠，通过交配获得PV-Grik1-/-小鼠。这些小鼠在不同发育阶段进行电生理记录、免疫组织化学染色、行为测试和功能超声成像等实验。通过选择性敲除PV INs中的GluK1表达，研究了其对PV INs神经化学和功能特性的影响。实验包括成年和青少年小鼠，通过比较PV-Grik1-/-小鼠与对照组在不同时间点的变化，揭示GluK1在PV INs发育和功能中的作用。
实验结果显示，PV-Grik1-/-小鼠的PV INs在整个发育过程中表现出低水平的副束蛋白表达的抑制性表达和显著降低的高发放率。
图1A：展示了GluK1 KARs在控制和PV-Grik1-/-小鼠PV INs中对谷氨酸能突触传递的贡献；图1B：在PV-Grik1-/-小鼠中，ACET应用对EPSC幅度没有显著影响。图1C：药理隔离的KAR-EPSC在不同发育阶段的PV INs中的抑制效果
此外，缺乏GluK1的PV INs自发性兴奋性突触活动减少，提示GluK1在动态调节PV INs成熟状态中发挥作用。PV INs功能障碍破坏了皮质输入引起的兴奋性和抑制性突触输入的平衡，导致杏仁核主要神经元的长时程增强（LTP）减弱。
图2A：成人和青少年BLA中PV-Grik1-/-小鼠和对照组PV+细胞密度和PV标记IOD的定量，图2B：成人BLA中控制和PV-Grik1-/-小鼠PV和Kv3.1b免疫染色示例图像。，图2C：Grik1tm1c小鼠BLA中PV-EGFP和PV-CRE-EGFP转导后的PV免疫染色示例图像
行为测试结果显示，GluK1缺乏的小鼠表现出过度活动和对新奇事物的恐惧，这进一步支持了GluK1对PV INs功能的重要性。通过对PV INs的深入研究，发现GluK1 KARs在PV INs的突触传递中发挥着重要作用。具体来说，GluK1 KARs在调节PV INs突触输入的过程中，定位于突触后区域。
图3A：PV-Grik1-/-和控制小鼠PV INs对去极化电流步长反应的放电频率。图3B：PV-Grik1-/-小鼠PV INs的内在电兴奋性特征
GluK1缺乏导致PV INs的兴奋性显著降低，这在电生理记录中表现为去极化电流步长反应的放电频率降低，表明PV INs的高频放电表型消失。
图4A：PV-Grik1-/-和控制小鼠PV INs中sEPSC频率和幅度的定量。图4B：成年小鼠PV-Grik1-/-和对照组BLA-PV INs中sEPSC频率和幅度
此外，缺乏GluK1的PV INs表现出较高的触发阈值和较低的输入电阻，但静息膜电位未受影响。这些发现揭示了GluK1在维持PV INs电生理特性中的关键作用。
图5A：PV-Grik1-/-和控制小鼠成年LA主要神经元的放电频率。图5B：PV-Grik1-/-小鼠LA主要神经元的自发性突触输入。图5C：PV-Grik1-/-小鼠LA主要神经元的mEPSC频率、幅度和脊突密度
进一步的实验显示，GluK1缺乏还影响PV INs的谷氨酸能突触输入。在成年PV-Grik1-/-小鼠中，PV INs的自发兴奋性突触电流（sEPSCs）频率和幅度显著降低。相比之下，幼年PV-Grik1-/-小鼠的sEPSCs频率则显著升高，表明GluK1在不同发育阶段对PV INs突触输入的调节作用不同。这些结果表明，GluK1在成年阶段对于维持PV INs的谷氨酸能输入至关重要，而在幼年阶段可能存在有效的代偿机制。
图6A：PV-Grik1-/-小鼠在皮质输入刺激下的LA主要神经元的EPSC/dIPSC比率。图6B：控制和PV-Grik1-/-小鼠在θ爆发刺激（TBS）后突触反应的变化。图6C：高频刺激（HFS）诱导的LTP强度在两种基因型小鼠中的差异
总之，本研究提供了GluK1 KARs在PV INs功能发育和成熟中关键作用的证据，揭示了GluK1缺失对PV INs功能、杏仁核回路和行为的深远影响。GluK1可能是涉及PV INs功能异常的病理学的潜在治疗靶点。这些发现为理解PV INs在神经发育障碍和精神疾病中的作用提供了新的视角。
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