【AJH】Ph+ ALL完全分子学反应时异基因移植可改善生存和复发

Ph+ ALL异基因移植

异基因造血干细胞移植(allo-SCT)是费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph+ ALL）的治愈性手段。虽然随着移植方法的进步，非复发死亡率(NRM)有所改善，但即使在完全缓解(CR)期进行移植，NRM仍超过15%。因此，是否应在首次完全缓解(CR1)期进行allo-SCT一直存在争议，且根据allo-SCT前的治疗和allo-SCT的患者选择(即allo-SCT的指征)，结果也可能会有所不同；但由于供者的随机性，开展前瞻性随机试验以确定是否应该进行allo-SCT非常困难。

《American Journal of Hematology》近日发表一项日本回顾性研究，纳入日本成人白血病研究组(JALSG) TKI时代前瞻性研究中注册的、诊断后3个月内获得完全分子学反应 (CMR)的患者，以对比allo-SCT和非SCT队列的治疗结局。尽管它是一项回顾性研究，但因为初诊后的治疗方案一致，预计可以准确评估allo-SCT的影响。

研究方法

该分析作为JALSG Ph+ ALL TKI-SCT研究的一部分进行，后者是对TKI时代的3项JALSG前瞻性研究的整合分析，包括JALSG Ph+ALL202研究、Ph+ALL208研究和Ph+ALL213研究，分别研究伊马替尼、伊马替尼联合化疗、达沙替尼（分为两步）。三个研究均纳入15-64岁的新诊断Ph+ ALL患者。

当Ph+ALL202研究中有HLOA相合同胞供者、Ph+ALL208研究中有HLA相合亲属或无关供者、Ph+ALL213研究中有包括脐带血在内的合适供者时，建议CR1期行Allo-SCT。如果未行allo-SCT，则以伊马替尼作为TKI维持治疗，Ph+ALL 202或208方案患者从获得CR之日起继续使用2年；未提供移植后TKI，由各移植中心自行决定。在接受Ph+ALL213方案治疗的患者中，达沙替尼每5周给药4周，共12个周期；对于allo-SCT时MRD为阴性的患者，未给予移植后达沙替尼，而对于allo-SCT时MRD为阳性的患者，给予移植后达沙替尼。

患者纳入标准：通过定量聚合酶链反应(qPCR)，诊断后3个月内达到CR并获得CMR，且诊断后3个月的后续评估仍为CMR的患者。排除早期死亡(定义为诊断后<3个月死亡)或随访<3个月的患者。

研究结果

患者

研究纳入147例患者(allo-SCT101例；非SCT46例)，患者特征见表1。allo-SCT和非SCT队列的中位随访时间分别为5.9年和4.8年。62例采用JALSG Ph+ALL 202方案治疗，37例采用Ph+ALL 208方案治疗，48例采用Ph+ALL 213方案治疗。移植和非移植队列在性别、诊断时的体能状态、诊断时的WBC、诊断时的骨髓原始细胞百分比和染色体风险方面平衡，但allo-SCT队列较年轻(中位年龄43岁 vs 58岁；p<0.001)，此外接受达沙替尼作为一线TKI的患者中allo-SCT较多(40% vs 17%；P=0.008)。

Allo-SCT

骨髓是最常见的干细胞来源(骨髓为55%；外周血为19%；脐带血为15%)，超过半数来自无关供者(亲缘供者为39%；无关供者为61%)。大多数患者的HLA完全相合(55%)或部分相合(33%)。77%的患者接受清髓性预处理(MAC)， 73%的患者接受全身照射作为预处理方案的一部分。确诊至allo-SCT的中位时间为168天，CR至allo-SCT的中位时间为128天。11例患者(11%)在确诊后126天和移植前13 天检测到BCR::ABL1。

10例患者(10%)在allo-SCT后中位261 天开始接受移植后TKI治疗，移植后维持治疗包括30%的患者使用伊马替尼和70%的患者使用达沙替尼；分别有40%、50%和10%的患者维持治疗<1年、1~3年和>3年。在非SCT队列中发生复发的26例患者中，12例(46%)在CR1之后接受allo-SCT。

未校正的分析

allo-SCT队列的5年总生存率（OS） (73% vs 41%，p=0.0004)和无复发生存率（RFS）（68% vs 30%，p<0.0001)均显著优于非SCT队列。在单因素分析中，染色体风险和TKI均与OS和RFS相关。虽然两个队列的5年非复发死亡率（NRM）无显著差异(17% vs 10%，p=0.17)，但alloSCT队列的5年复发率（RR）显著较低(17% vs 60%，p<0.0001)(图1A-D)。在非SCT队列中，6例患者发生分子学复发，即在血液学复发前MRD转为阳性，但最终均出现血液学复发。在非SCT队列中，没有患者在诊断后180天内因复发而死亡。

在allo-SCT队列中，3个月时II-IV级和III-IV级急性GVHD的累积发生率分别为37%和5%,所有和广泛型慢性GVHD的5年累积发生率分别为36%和19%。在allo-SCT和非SCT队列中，5年GRFS（无GVHD无复发生存率）分别为51%和30% (p=0.01)(图1E)。

多因素分析

鉴于基线特征的显著差异，进行了针对年龄、TKI、WBC和染色体风险进行校正的多因素分析。allo-SCT与OS (校正风险比(aHR)=0.54；p=0.04)和无复发生存率(aHR=0.21；p<0.001) 均显著相关，包括WBC、TKI和染色体风险同样如此。allo-SCT组的5年校正OS和RFS分别为73%和70%，而非SCT组分别为50%和20%。allo-SCT与较低的RR显著相关(aHR=0.10；p<0.001)，包括年龄和染色体风险也是如此。另一方面，allo-SCT与较高的NRM显著相关(aHR=3.49；p=0.03)， 包括TKI也是如此。allo-SCT队列的5年校正RR和NRM分别为14%和17%，而非SCT队列分别为73%和5%。allo-SCT队列从诊断至复发的中位时间比非SCT队列长(17.0个月 vs 8.8个月；P=0.003)。即使非SCT队列仅限于在计划的维持治疗期之前未发生事件的患者，allo-SCT队列的5年校正RR也显著较低(12% vs 46%；p=0.04)。Allo-SCT也与较好的GRFS显著相关(aHR= 0.43；p=0.002)，包括WBC和染色体风险同样如此；allo-SCT队列和非SCT队列的5年校正GRFS分别为50%和20% (图2)。

虽然年龄作为连续变量纳入多因素模型，但使用两个年龄组(≤50岁和>50岁)作为变量进行多因素分析后发现，虽然在≤50岁组allo-SCT对RFS (aHR=0.12；p<0.001)和GRFS (aHR=0.29；p=0.001)表现明显，但在>50岁组并非RFS (aHR= 0.44；p=0.08)或GRFS (aHR=0.53；P=0.15) 的显著因素。

倾向性评分（PS）分析

对两个队列的结局进行以2∶1匹配的倾向性评分匹配的验证性分析。选择48例allo-SCT队列患者和24例非SCT队列患者，基线特征很平衡(表2)。

PS匹配分析证实了多因素分析的结果，allo-SCT队列的5年OS优于非SCT队列，但具有边缘显著性(66% vs. 38%；p=0.052)，而RFS显著更优(64% vs 22%；P=0.0001)。allo-SCT队列的5年RR显著较低(11% vs 78%；p<0.0001)，但5年NRM显著较高(25% vs 0%；P=0.01)。在allo-SCT和非SCT队列之间，从诊断至复发的中位时间无显著差异(9.8个月vs. 9.6个月；P=0.59)。同样，当非SCT队列仅限于在计划的维持治疗期之前未发生事件的患者时，allo-SCT队列的5年RR显著较低(11% vs 48%；p=0.02)，且5年GRFS显著较高（48% vs 22%；p=0.03)(图2)。

总结

该分析是对TKI时代在JALSG进行的3项前瞻性临床研究的综合分析，表明对于确诊3个月内获得CMR的Ph+ALL患者，CR1期allo-SCT可获得较好的生存和较低的RR。虽然非SCT队列的NRM较低，但其影响有限，而allo-SCT队列的结局仍然良好，即使在GRFS方面也是如此（而这令人惊讶，或许是日本人群中GVHD发生率较低）。非SCT队列在维持治疗期后观察到复发，提示需要长期治疗策略，尤其是在没有同种免疫的情况下。PS分析可用于调和两队列之间的背景差异，但也必须承认，使用PS分析的患者主要是接受伊马替尼治疗的患者。本研究的结果是基于将伊马替尼作为大多数患者的主要TKI的研究结果，因此可能无法直接外推到二代或三代TKI，它们还需要更多的研究来验证allo-SCT的有效性。随机对照试验可能有助于阐明allo-SCT的作用，但由于需要长期随访才能准确解读结果，因此还需要考虑治疗方法不断发展的可能性，例如引入新药。

参考文献

Nishiwaki S, Sugiura I, Fujisawa S, et al. Utility of allogeneic stem cell transplantation for adult Ph +ALL with complete molecular remission. Am J Hematol. 2024;1‐10. doi:10.1002/ajh.27237