去肾交感神经支配术的临床评估

去肾交感神经支配术的实验研究

在进行去肾交感神经支配术的临床实验前，有过大量详尽的实验研究以证明肾交感输入神经和输出神经对肾和其它器官的影响。虽然在这些试验中较少针对证明去肾交感神经支配术对于血压控制的潜在临床应用的研究设计，但它们仍然提供大量的信息。肾动脉外科结扎再吻合或局部应用用苯酚（phenol）后进行肾浆膜的外科剥离经常用于达到去肾交感神经支配术的目的。用于去肾交感神经支配术的临床前试验包括啮齿类[1,2]、猪[3]、犬[4]和羊[5]。也包括高血压的病理模型[6]，以及心衰的模型[7,8]和肾脏疾病模型[9,10]。虽然这些研究突出显示肾交感传出神经和感觉传入神经对高血压、心衰和慢性肾脏疾病病理生理相关性，但它们也显示了去肾交感神经支配术作为降低血压和治疗高血压治疗策略的潜在应用。

实际上，双侧去肾神经支配术防止或减弱大部分试验动物模型的高血压发展，包括基因的、盐敏感性的、肥胖相关的肾血管性的以及其它高血压动物模型[11]。著名的高血压一肾一夹模型并不依赖肾交感神经的完整性就能发生高血压[12]。但是，这些发现确证这样一个概念：肾交感神经代表高血压中交感神经系统与肾之间的重要连接[13]。

来自这些实验研究的两个发现可以证明人类顽固性高血压的相关性，因为在这些病人中所发现的常见特征相关，体重超重或肥胖以及受损的肾功能。

1. 近70%的偶发性高血压与超重和肥胖有关。因此肥胖相关高血压的实验动物模型受到特别关注。为了研究去肾交感神经支配术治疗肥胖性高血压的潜力，对饲食高脂肪狗模型进行研究。它们通常与钠潴留和交感神经系统活性增加有关[4]。虽然高脂肪饮食导致实验动物去神经支配组和对照组的体重增加50%，血压增加仅仅在对照组而不是在去神经支配组。后者的钠潴留减少50%。试验还证实外科去神经支配术后的效果持久性好，没有肾功能受影响的副作用[4]。

2. 治疗性去肾交感神经支配术降低血压和肾功能进展的潜力也在实验动物中得到探究。5/6肾切除的慢性肾功能衰竭和高血压的兔模型中，脊神经背根切断术（dorsal rhizotomy）可以防止血压升高[14]，这表明在慢性肾功能衰竭的情况下从患病肾到中枢的传输信号与血压升高有关。双侧苯酚注射导致肾损伤可以可靠地引起兔的高血压，其与来自后下丘脑去甲肾上腺素的分泌和双肾肾交感输入和输出神经活性增加有关[15]。直接肾内注射苯酚导致肾交感输入和输出神经活性增加和钠尿液分泌减少。苯酚处理肾的外科去肾交感神经支配术防止血压的升高[15]。这些发现在其它几个肾疾病模型和靶点为交感神经系统干预的实验研究[16]中得到证实。由此证明慢性肾疾病相关高血压中肾交感输入和输出神经信号扮演的关键角色。

去肾交感神经支配术的临床研究

RSD的临床评估是由全球多个机构分阶段进行的。

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Symplicity HTN-1

所谓Symplicity HTN-1的研究是首次在人类进行的去肾交感神经支配术。Krum 等人[17]在2007年将50例难治性高血压患者纳入这项非随机的队列研究中。其中5例因肾动脉过短，分肾动脉供血等原因被列入对照组，45例入选实验组。这些患者平均服用4.7种降压药物收缩压仍≥160mmHg，平均基线血压为177/101mmHg，eGFR≥45ml/min。2007.6~2008.9期间45例试验组患者接受经皮导管射频消融去肾交感神经支配术，双侧肾动脉手术中位时间为38分钟。45例病人中有两例出现并发症，1例在进行射频消融前发生肾动脉夹层，1例出现穿刺部位的假性动脉瘤。在平均随访的6个月中，14例进行了MRA，17例进行了CTA。再没有发生任何的血管的并发症。术后总共随访12个月。

主要观察终点为：手术前和术后 1、3、6、9、12个月的诊室血压和安全性。于术前、术后即时、术后 14～30天行肾血管造影术，并于术后 6个月行磁共振肾血管显影检查来评价这种介入技术是否对肾脏产生不良反应。结果试验组患者治疗后 1、3、6、9、12个月的诊室血压分别下降了 -14/-10、-21/-10、-22/-11、-24/-11、和 -27/-17 mm Hg。在对照组的 5名患者中 1、3、6、9个月的诊室血压分别平均上升了 +3/-2、+2/+3、+14/+9和+26/+17 mm Hg。结果表明，对肾交感神经消融可使血压在 12个月的随访期内均有显著的下降，相反，对照组的血压在随访期间均有升高。在这项研究中仅有 2例发生了不良反应（ 1例肾动脉夹层和1股动脉假性动脉瘤）但无远期后遗症，并且这些并发症与导管穿刺技术有关，而与射频消融治疗无关，估计射频消融的能量较低（释放能量不超过 8瓦特）也起了很大的作用。此试验表明 RSD 在降低血压方面疗效非常明显，而且更重要的是，获益在整个1年随访期间都可以观察到。

RSD组病人是在原有剂量不变的情况下进行去肾交感神经支配术。在最后的随访时间，病人平均基线4.7±1.5片抗血压药物没有发生变化（p=NS），其中3例病人血压正常后需要减少服药量。9例需要增加药物的剂量。研究者认为可能由于肾交感神经消融不充分，或交感传入传出神经活动不是导致他们高血压的因素。

此实验表明RSD在降低血压方面疗效非常明确，而且是一种安全的方式可以持续疗效达1年之久。但这一最初的临床实验缺点也是十分明显的。首先他不是随机的或安慰剂对照的研究，未能控制Hawthorne 效应。纳入患者的数目相当少（45例），所有入选的患者没有明确界定标准。因而实验结论尚需要扩大样本量，更需要前瞻性的随机临床试验研究其有效性。

正因为如此，Symplicity HTN-1研究人员在Krum基础上扩大了该项研究的样本达153例，并进行了长达24个月的随访[18]。该实验扩展研究了来自澳大利亚、欧洲和美国的19个中心153名患者，平均年龄57±11岁，39%为女性，31%为糖尿病患者，22%有冠状动脉疾病。基线血压为176/98±17/15 mm Hg，平均使用5种抗高血压药物，肾小球滤过率为83±20 mL/min。射频消融中位数时间为38分钟。97%的患者未见手术相关并发症，仅3例发生腹股沟处假性动脉瘤，1例出现肾动脉夹层，处理后均无后遗症。术后1，3，6，12，18和24个月血压分别下降20/10，24/11，25/11，23/11，26/14和32/14mmHg。该研究说明：顽固性高血压患者，经导管去肾交感神经支配术治疗后，可在2年内维持稳定的降压效果，且无显著并发症发生。

病人基线特征（扩大样本的Symplicity-1)

此项研究中双侧肾动脉射频消融，平均每个动脉消融4个点，平均手术时间为38分钟。没有严重的并发症发生，轻微并发症4/153例，包括消融前1个肾动脉发生夹层，没有后遗症。3例股动脉穿刺部位的并发症，治疗后也没有后遗症发生。

在长期安全方面，81例病人在第6个月进行了肾动脉的CTA，MRA或血管超声，没有异常发现。1例原有的肾动脉狭窄出现进展。肾功能也没有发生进一步的恶化。

Symplicity HTN-2[19]

Symplicity HTN-1 扩大样本的研究结果，为Symplicity HTN-2随机对照研究设计提供了可靠的依据。

Symplicity HTN-2 临床试验的目的是通过前瞻性随机对照研究，验证基于导管去肾交感神经支配术对顽固性高血压病人降低血压的有效性。澳大利亚、欧洲和新西兰三个国家的24个医学中心参与了这项实验。这项实验共纳入106例难治性高血压患者，1:1随机分组为RSD治疗组和对照组。

Symplicity HTN-2 的结果

（1）去肾交感神经支配术后，至6个月时血压的变化和降压效果

84%的去肾交感神经支配术治疗后的病人收缩压下降≥10mmHg，10%病人收缩压没有下降。

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诊室内收缩压变化的分布

家庭和24小时动态血压

常规的医院测量血压称为诊室血压(Physician’s Office Blood Pressure, OBP)，是高血压诊断、分级和治疗效果评价的金标准。但是OBP往往难以全面反应血压的动态变化。血压本身受多种因素影响，具有很大的变异性。晨起、晚间和日平均血压是判断血压理想的指标，由于OBP的局限性，多种技术用于诊室外血压测量，其中应用最为广泛的是家庭血压监测（Home blood pressure monitoring，HBPM）和24小时动态血压监测（24 hours ambulatory bloof pressure monitoring，ABPM）。

为了更贴近于真实的血压，可靠地反应血压波动和活动情况下真实情况，Symplicity HTN-2 临床试验还进行了HBPM（下图）和24小时动态血压监测（24-h ABPM可读性＞70%）。后者显示，RSD（N=20）组血压下降-11/-7 mmHg（SD 15/11； 血压变化 SBP P=0.006，DSP P=0.014）。对照组（N=25），-3/-1mmHg （SD 19/12；SBP P=0.51，DSP P=0.75）。

去肾交感神经支配术术后家庭血压（Home BP）的变化

一个吸引人的概念是去肾交感神经支配术后可能潜在减少顽固性高血压患者服用抗血压药物的量。事实上20%的病人在去肾交感神经支配术后在随访至6个月之前服药量减少，对照组仅为6%。另一方面去肾交感神经支配术病人服用抗血压药物增加为8%，而对照组为12%（P = 0.74）。抗血压药物增加后血压的变化两组也是不一致的。治疗组血压下降31/12 ± 22/11mmHg（收缩压和舒张压 P＜ 0.0001）；对照组在增加药物后血压的变化0/-1 ± 20/10mmHg（收缩压和舒张压分别为 P=0.90 和P=0.61）。

Symplicity HTN-2 术后6个月降压药物服用的变化

安全性

Symplicity HTN-2 还证实了Symplicity HTN-1在安全性方面的评估。没有发现与消融器械或消融操作相关的严重的副作用（N=52），仅有一些轻微的并发症，包括1例穿刺相关的股动脉假性动脉瘤（手按压后消失），1例术后血压下降导致服用降压药物减少，1例泌尿系统感染，1例为了观察感觉异常（paraesthesias）延长了住院时间。1例背痛需要使用止痛药物。6个月后肾动脉影像没有发现射频消融部位任何血管异常，1例MRA显示以前存在的肾动脉狭窄获得进展，与射频消融无关，也没有进一步治疗的需要。

肾功能的变化

非常重要的是以血清肌酐、估计肾小球率过滤和Cystatin C水平为代表的肾功能，两组从基线到6个月时测定没有发生变化。这些资料令人鼓舞地显示去肾交感神经支配术没有与操作相关的肾功能和肾血管的副作用。

其它安全性