信迪利单抗联合西达苯胺在复发/难治性结外NK/T细胞淋巴瘤中的Ib/II期研究

研究背景

近年来，以程序性细胞死亡蛋白 1（PD-1）抗体为代表的免疫检查点抑制剂（ICIs）的应用为复发/难治性结外NK/T细胞淋巴瘤（ENKTL）RR-ENKTL 带来了独特而显著的缓解率。越来越多的证据显示，表观遗传学药物与抗PD-1抗体之间存在协同作用。因此，在RR-ENKTL中加入表观遗传学调节剂可能是提高免疫疗法疗效的一种潜在治疗策略。

信迪利单抗是一种全人源抗 PD-1抗体，西达苯胺是一种口服亚型选择性组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi），本试验评估了信迪利单抗联合西达苯胺治疗RR-ENKTL患者的有效性和安全性。

研究方法

这是一项在中国的6个癌症中心开展的多中心、单臂、开放标签、1b/2 期研究。

纳入标准为：

1、年龄为18-75岁；

2、组织学确诊为ENKTL，经天冬酰胺酶治疗或化放疗后复发或难治；

3、ECOG评分为 0-2分；

4、至少有一个可测量病灶。

排除标准：ENKTL相关嗜血细胞综合征；中枢神经系统受累；侵袭性自然杀伤（NK）细胞白血病。

研究程序

这是一项由研究者发起的开放标签多中心 1b/2 期研究。治疗期包括两个阶段：1b期，然后是2期扩展。

在1b期，患者每周接受两次递增剂量的西达苯胺口服药（20、25和30mg），同时每21天接受一次持续和固定剂量的200mg信迪利单抗静脉注射。在第二阶段，患者每21天接受一次固定剂量的200mg信迪利单抗加西达苯胺30mg每周两次治疗。CR或PR患者继续接受联合治疗，直至疾病进展、死亡、出现不可耐受的毒性反应或撤回同意，最长治疗时间为12个月（共18个周期）。

方案中对剂量调整、疗效评估、安全性分析、用药前准备等进行了说明。12个月后，仍有CR或PR的患者可选择继续西达苯胺联合信迪利单抗维持治疗或接受自体造血干细胞移植。如果患者选择继续维持治疗，则将西达苯胺的剂量减至20mg，每周两次，并每30天静脉注射信迪利（200mg）一次。

研究结果

2017年3月29日至2020年8月26日期间，来自6家机构的38名符合条件的患者入组并接受了至少一个周期的治疗。所有38名患者都纳入了安全性分析，意向治疗人群（n = 37）包括31名活动有价值人群患者，他们接受了推荐的2期剂量（RP2D）治疗。最后一次随访时间为 2023 年 10 月 30 日。

1b期共招募了9名患者，每组3名患者分别接受了20、25和30mg（最大剂量）、西达苯胺与固定剂量200mg信迪利单抗的联合治疗。没有观察到剂量限制性毒性（DLT），即使是30毫克的剂量也没有达到最大耐受剂量（MTD）。在第二阶段中，又有29名患者接受了西达苯胺（30mg 每周2次）联合信迪利单抗（200mg）的治疗。因此，共有32名患者接受了剂量为30mg的西达苯胺治疗。

在1b阶段，9名患者中有6名出现了反应（ORR：66.7%），5名（55.6%）出现了CR。在第二阶段的所有28名患者中，16名（第二阶段10名）有反应，ORR为57.1%（16/28），CR率为46.4%（13/28）。中位随访时间为38.7个月（范围0.9-54.5月）。治疗人群的DOR 中位数为 25.3 个月（22.2-53.0 个月）。中位 PFS 为 23.2 个月（95% CI：18.9-33.9），中位 OS 为 32.9 个月（95% CI：25.8-40.1），36 个月 OS 和 PFS 率分别为 47.4%（95%CI 32.0-63.4%）、38.8%（95%CI 24.2-55.2%）。

图1.接受治疗的患者的PFS和OS

不良反应：、38名患者（100%）报告了治疗相关不良事件。最常见的≥3级不良事件（≥10%）是中性粒细胞减少（28.9%）和血小板减少（10.5%）。18例（47.4%）患者报告了免疫相关不良事件（irAEs），包括4级中毒性表皮坏死和间质性肺炎。最常见的免疫相关不良反应为1级甲状腺功能减退和皮疹。

研究结论

虽然没有达到预期的ORR，但信迪利单抗联合西达苯胺的安全性是可控的，并首次在RR-ENKTL中获得了令人鼓舞的CR率和DOR。对RR-ENKTL患者来说，这是一种很有前景的治疗选择。

参考文献

[1] Gao Y, He H, Huang H. Sintilimab (anti-PD-1 antibody) plus chidamide (histone deacetylase inhibitor) in relapsed or refractory extranodal natural killer T-cell lymphoma (SCENT): a phase Ib/II study. Signal Transduct Target Ther. 2024 May 17;9(1):121. doi: 10.1038/s41392-024-01825-0. PMID: 38755119; PMCID: PMC11099117.