武剑：新型口服抗凝药时代，从循证证据到指南

房颤卒中二级预防策略探讨

首都医科大学宣武医院 武剑

随着近年来房颤卒中预防领域大量循证证据累积(尤其是新型口服抗凝药高质量大规模研究的发布)，各国相关指南都进行了很多重量级更新，但均聚焦于房颤卒中一级预防策略。自2014年始，美国两大神经科学会相继在房颤卒中二级预防领域更新了相关指南，美国神经病学学会(AAN)2月发布了《非瓣膜性心房颤动(NVAF)患者卒中预防指南》(以下简称AAN指南)，美国心脏学会(AHA)/美国卒中学会(ASA)5月更新了《卒中及短暂性脑缺血发作(TIA)患者卒中预防指南》(以下简称AHA/ASA指南)，此两项权威学会公布的卒中预防指南无疑对房颤患者卒中二级预防的临床实践具有启示作用，本文将对此两项指南进行解读并探讨新型口服抗凝药时代的房颤卒中二级预防抗凝策略。

AAN指南与AHA/ASA指南抗凝策略的同与异

作为卒中预防领域的重磅指南，此两项指南的一些一致推荐是值得临床医师重视的。包括：①均指出了长时间心律监测的重要性;②均推荐有卒中、TIA病史患者接受抗凝治疗;③除华法林以外，新型口服抗凝药如阿哌沙班、达比加群酯、利伐沙班也被纳入抗凝药物推荐;④阿司匹林仅在患者不能接受抗栓治疗时被推荐。

由于制定指南的学会不同及针对的人群分别为卒中或TIA后患者(AHA/ASA 指南)和NVAF 患者(AAN指南)，此两项指南分别考虑不同人群的主要合并症影响。AHA/ASA指南更多考虑心内科合并症(如冠心病、支架置入术后等)对患者抗凝策略制定的影响，而AAN指南更多考虑神经科并发症对患者治疗策略的影响，如推荐颅内出血风险较高的患者应用新型口服抗凝药达比加群酯、利伐沙班或阿哌沙班(B级)。两项指南对新型口服抗凝药推荐级别及顺序也存在差异。

两大指南对新型口服抗凝药的具体推荐

AAN 指南特别强调临床判断，虽然强烈建议使用口服抗凝药(表1)，但仍希望临床医师能自行进行临床判断。编委会认为指南主要是建议，而非命令。

AHA/ASA 指南除了继续强调血压、胆固醇等危险因素控制的重要性外，还对心源性血栓栓塞、非心源性血栓栓塞及一些特殊情况所致卒中的二级预防进行了更新和推荐(表2)。

房颤卒中二级预防：指南建议源自高质量循证证据

对于有卒中病史患者，疾病复发风险更高，应采取更积极、确定的策略。二级预防的抗凝策略更多依循大样本、高证据级别的循证医学研究结果，希望给患者带来更确定获益。

以对被AHA/ASA 指南列为Ⅰ/A类药物推荐、被AAN指南推荐优先应用的新型口服抗凝药阿哌沙班为例，其两项重量级临床研究AVERROES 研究[N Engl J Med, 364(9): 806]和ARISTOTLE 研究[N Engl J Med 2011, 365(11): 981]，证据级别较高，成为两大指南所采纳的重要循证依据。

其中，AVERROES是目前唯一一项对新型口服抗凝药与阿司匹林进行直接比较的研究，纳入5599例伴有至少1项卒中危险因素的NVAF患者，研究发现，对于不适合使用华法林的NVAF患者，与阿司匹林相比，阿哌沙班可显著降低卒中或系统性栓塞的发生风险达55%(P<0.001)，大出血风险则无显著差异，与阿司匹林相当。

ARISTOTLE 研究纳入18201例伴至少1项卒中危险因素的NVAF患者，随机接受阿哌沙班或华法林治疗，中位1.8年随访提示阿哌沙班组主要终点事件(卒中或系统性栓塞)风险显著低于华法林组达21%(非劣效性检验P<0.001，优效性检验P=0.01)，阿哌沙班治疗还显著降低患者大出血风险达31%(P<0.01)、出血性卒中风险达49%(P<0.001)、全因死亡风险达11%(P=0.047)。

基于以上两研究结论，对于阵发性和永久性NVAF患者卒中二级预防，AHA/ASA 指南给予阿哌沙班Ⅰ/A推荐。

AAN指南对比新型口服抗凝药与华法林预防房颤卒中的众多研究(图)，虽结果均提示新型口服抗凝药疗效不劣于华法林，但仅阿哌沙班及达比加群酯大剂量组[RE-LY 研究，N Engl J Med 2009, 361(12): 1139，大剂量组为达比加群酯150 mg每日2次]达到了主要终点(卒中或系统性栓塞)的优效性，且达比加群酯大剂量治疗并未较华法林显著降低患者大出血风险，由此也可解释AAN指南中阿哌沙班推荐级别优于其余新型口服抗凝药及阿司匹林的原因。

此外，安全性分析证实利伐沙班及达比加群酯大剂量组治疗增加患者胃肠大出血风险，因此AAN 指南推荐有消化道出血风险的患者应用阿哌沙班。

新型口服抗凝药优势解析

与华法林相比，新型口服抗凝药药代动力学特性稳定，不需按照INR调整剂量，使用简单，患者依从性更佳。以阿哌沙班为例，此高选择性Xa因子抑制剂每日2次给药稳态血药浓度峰谷比更低，可实现更佳的疗效与安全性平衡。第63 届美国心脏病学会(ACC)年会公布的一项真实世界研究(n=24596)发现，房颤患者应用阿哌沙班的停药率显著低于华法林、达比加群酯和利伐沙班。

房颤卒中二级预防应采取积极态度，抗凝治疗在房颤预防中的重要地位毋容置疑，循证证据更充足的新型口服抗凝药阿哌沙班具有显著减少卒中或系统性栓塞、大出血、出血性卒中及全因死亡风险的获益，且药物服用方法简单，剂量固定，不需常规监测INR，其临床应用值得期待。