Nature：低蛋白饮食，增强免疫细胞，抑制癌细胞生长

2023年6月28日，美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心李明教授团队（张晛为第一作者）在 Nature 期刊发表了题为：Reprogramming tumour-associated macrophages to outcompete cancer cells 的研究论文。

该研究通过深入探究饮食调节、免疫系统和癌细胞竞争之间的关系，全面揭示了免疫细胞在癌细胞竞争中的重要调控作用，让我们对肿瘤发展和免疫治疗有了全新理解。

人体的各项功能是由不同细胞间的高度合作实现的，但如果将细胞群体看作一个微型社会，这种精诚合作背后其实也存在着竞争关系。细胞竞争是一种普遍存在于生物体内的现象，它对维持组织稳态、生物发育和疾病发展都具有重要的影响。这种竞争可以控制细胞的质量，消除不够成熟的细胞，让更健康强壮的细胞存活。

这套竞争体系不仅对健康细胞适用，癌细胞也同样有着竞争关系。转录因子MYC经常会在肿瘤内高度表达，然而强中自有强中手，MYC的表达越高，就会在细胞竞争过程中被视为"赢家"状态。

通过使用MYC驱动的乳腺癌模型（MYC-PyMT），研究团队观察到MYC高表达的癌细胞（MYChi）与MYC低表达的凋亡癌细胞（MYClo）紧密相邻，而且MYChi细胞表现出较高的代谢功能和mTORC1活性。当敲除mTORC1复合体中的Raptor蛋白后，MYChi癌细胞的凋亡会增加，肿瘤生长减缓。这些发现揭示了mTORC1在MYC介导的癌细胞竞争中的作用。

作为一个重要的代谢因子，mTORC1活化受营养信号的调控。正是这一联系，让研究人员想到是否能利用饮食来改变MYC/mTORC1介导的癌细胞竞争关系。

根据他们的实验结果，与对照组肿瘤细胞相比，MYC-PyMT肿瘤的生长过程对蛋白质限制饮食更为敏感。低蛋白饮食导致MYC-PyMT小鼠癌细胞的mTORC1信号减弱。意想不到的是，在这一过程中，另一个角色出现了——在执行低蛋白饮食后，肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的mTORC1信号得到了显著增强。

进一步的研究发现，在低蛋白饮食处理的MYC-PyMT小鼠中，TAM特异地活化了TFEB/TFE3这个调节细胞吞噬作用的转录因子家族。在敲除了巨噬细胞的TFEB/TFE3蛋白后，研究人员观察到，在低蛋白饮食下，MYC-PyMT肿瘤中TAM的mTORC1信号被抑制，TAM的数量减少，而这一操作却反过来使癌细胞的mTORC1信号得到了增强。

这些发现揭示了一条清晰的肿瘤调控路线，低蛋白饮食通过TFEB/TFE3 对TAM的mTORC1信号调节进行重编程，这样能进一步抑制癌细胞mTORC1的活化和MYC-PyMT小鼠肿瘤的生长。

此外，作者发现Rag GTP酶对TFEB/TFE3的功能发挥很重要，其主要与GTP酶激活蛋白GATOR1和FLCN相关。如果在TAM中敲除了GATOR1，即使是低蛋白饮食，TAM的TFEB/TFE3和mTORC1 的信号通路也无法被激活，肿瘤会加速生长。而反过来，如果敲除了FLCN，即使是正常饮食，TAM仍然可以激活mTORC1信号，抑制肿瘤生长。

实际上，TAM正是通过吞噬凋亡癌细胞来激活mTORC1信号，从而与癌细胞竞争营养获取并抑制肿瘤生长。研究人员观察到，低蛋白饮食处理的MYC-PyMT肿瘤中的TAM表现出更高的凋亡细胞吞噬活性，并且在较低氨基酸水平的细胞培养基中表现出更高的吞噬活性。

通过对这种细胞竞争关系的控制，科学家们将来有望将其应用为激发体内肿瘤免疫抑制的新策略，成为治疗癌症的有力靶点。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-023-06256-5