超声造影在卵巢肿瘤临床检测中的应用

1.卵巢肿瘤

卵巢肿瘤是目前在全球常见并且死亡率较高的一种妇科肿瘤，是女性三大生殖器官恶性肿瘤之一，卵巢癌在全世界女性的癌症中约占4%，每年在全球范围内新增的卵巢癌患者约有200000例。近年来卵巢肿瘤在我国的发病率逐年增加，每年因卵巢肿瘤致死者居各类生殖器官恶性肿瘤首位。

卵巢肿瘤对妇女的身体健康造成严重影响，给患者的工作生活带来极大的痛苦和困扰，所以卵巢肿瘤是值得引起特别关注的一个重要健康问题。卵巢肿瘤的种类极为繁多，组织学结构非常复杂，且由于卵巢在体内处于较深的解剖位置，而较难被体诊触及发现，所以卵巢肿瘤起病一般较为隐匿，患者早期不表现出明显临床症状，但卵巢肿瘤病情发展迅速，大约有3/4的患者等到出现明显症状再进行检查时发现已属肿瘤晚期，有相关报道早期卵巢肿瘤患者的5年存活率显著高于晚期卵巢肿瘤患者。

近年来虽然已有很多学者对卵巢肿瘤进行了大量的基础研究和临床治疗研究，但目前恶性卵巢肿瘤的5年生存率仍未得到明显提高。如果能够对卵巢肿瘤进行早期检测诊断，及时了解卵巢肿瘤的临床特征以及区分良性和恶性病变，对于减少病人不必要的忧虑、以及帮助医疗工作者根据患者的具体病情选择正确恰当的治疗措施以及改善卵巢肿瘤预后具有重要意义。

2.超声造影

近年来超声技术领域发展迅速，相继出现二维超声、彩色及频谱多普勒、三维超声和四维超声等多项技术用于卵巢肿瘤的临床诊断，这些技术的诊断准确率逐步提高，在临床应用越来越多。超声诊断作为目前诊断卵巢肿瘤的首选方法之一，其主要作用是诊断与鉴别诊断卵巢肿瘤的良恶性并判断其分期。

实体肿瘤一般都由相对独立的肿瘤实质和肿瘤间质两部分组成，间质血管再生是多种人类肿瘤生长和转移的关键因素，新生的血管可以为肿瘤的生长提供所必需的氧和运输营养，并清除肿瘤生长所产生的废物。正常卵巢的静脉系统大致平行于其动脉系统，而肿瘤血管生长则杂乱无规律。良性肿瘤的细胞成分较少，血管数量较少，一般血流较慢或是无血流，无动静脉短路，血管一般无分支或分支较少；而恶性肿瘤相对细胞成分较多、生长速度快、代谢高，周围及内部均分布有丰富的新生血管，其微血管的形态分布均与正常组织血管有差别，恶性肿瘤内部血管不一，内径比例失调，结构异常、走行迂曲、血流淤滞，产生微动脉瘤、血管池、二分叉等，卵巢良恶性肿瘤的血管形态特点是对两者进行鉴别诊断的基础依据。

血管再生现象在恶性卵巢肿瘤中普遍存在，同时微血管密度（MVD）是评价肿瘤血管的一个重要参数，对肿瘤的血管再生和MVD进行研究有利于对疾病进行预后评价。Wang等对62例卵巢肿瘤病人的MVD用免疫组化技术进行评估，发现在良性肿瘤或是肿瘤样损害中MVD为43.1±20.4，低于恶性肿瘤微血管密度65.3±22.3，有统计学差异（P值等于0.002）。

一般来说，对于典型的卵巢单纯性囊肿、囊腺瘤、畸胎瘤等疾病，可以用常规超声技术对肿瘤形态大小、生长位置和内部回声进行检查诊断，但对于某些内含较多实性成分的卵巢肿块，由于其所处解剖位置较深，普通灰阶超声的分辨率有限，只能对肿瘤的总体形态进行大致的观察，而无法对肿瘤的血管等进行进一步的检测分析。彩色和频谱多普勒超声虽然不仅可以观察卵巢肿瘤的形态，还能够观察肿瘤血管的分布与形态特征，并提供关于其方向性的血流信息。但是彩色多普勒血流显像受到探测角度的影响较大，参数易产生混杂及重叠现象，对于红细胞的反射能力差，对比度和分辨率低，存在较大的背景噪声而降低了信噪比，且不易测及肿瘤内部存在的一些位置深、微小或低速血流，在相似的声学特性下难以区分不同程度的卵巢肿瘤。

而超声造影（CEUS）可以增强返回信号的强度，所显示的图像更为清晰，对卵巢肿瘤中的微小血管则有更好的分辨力，可以确定肿块内部的实性部分血流灌注表现情况，为临床诊断提供更多的肿瘤形态和血流相关信息，从而提高发现病灶和定性诊断评价肿瘤的能力。国内许幼峰等对45例女性盆腔内子宫旁肿块同时进行了普通超声及CEUS两种方法的比较，结果显示卵巢恶性肿瘤组的明确诊断率存在统计学显著差异（P<0.05）。

张煜等对23例良性肿瘤和25例恶性肿瘤分别用经阴道彩色多普勒超声和CEUS两种方法进行诊断比较，其结果显示CEUS的正确诊断指数（91.7%）及诊断符合率（95.8%）均明显高于经阴道彩色多普勒超声正确诊断指数（75.0%）及诊断符合率（87.5%），差异均有统计学意义，且CEUS与病例诊断的一致性更佳。目前广泛认为CEUS是一种安全可靠的卵巢肿瘤成像诊断技术。CEUS所使用的超声设备相对来说体积较小，利于移动，且不产生辐射、对患者安全无创伤，敏感度和特异度均较好，以上优点均有利于CEUS在临床中的进一步广泛应用和发展。

2.1.超声造影剂

超声造影剂（Ultrasound contrast agent，UCA）是一种血池造影剂，内充有气体微泡，在CEUS时通过导管注射进入血液，能够显著增强血液背向散射强度，在低声压、低机械指数超声检查时产生强烈的散射回声，从而清晰显示血流，辅助疾病诊断的一类化学制剂。

UCA同时具有影像对比和血流示踪两种作用，利用UCA可以对宏观和微观的血管灌注进行连贯、动态的时空异质性的实时评价，显示病灶的立体变化。UCA通过在血管中的强散射特性，可以有效增强输出信号，对一些较深位置的肿瘤内血流，或是肿瘤内部的细小血管和低速的血流均能清晰显示，从而对肿瘤内部及周围的新生血管进行分析评价，这是CEUS用于评价肿瘤内血流灌注的组织病理学基础。

1968年，Gramiak等首次报道使用导管将靛青蓝绿加生理盐水产生气泡注入心腔显影，发现所得到的图像有明显增强，开始了使用UCA的序幕，其后UCA得到了快速的发展。1989年有了对第一代可以跨肺循环的造影剂Albunex的研究，Albunex在经静脉注射至人体后，有至少60%的微泡可以通过人体肺循环，但是由于气体的溶解度较高，扩散到周围血液的速度很快，所以这种造影剂的维持时间很短，同时也很容易受到破坏，因此这种造影剂在临床上已极少使用。

在对造影剂的初期研究过程中，总结出符合临床应用需要，可以满足临床超声检查要求的新型声学造影剂应当具有如下特点：①使用安全、副作用低；②微泡的大小均匀一致，且可通过肺、心和毛细血管循环；③散射性高、扩散性低、溶解性低、不易破裂、稳定性好；④可以改变组织的声学特性。

根据近年来新型UCA的发展，可将其分为以下3代：1994年Suren等首次报道应用第一代UCA利显声Levovist对卵巢肿瘤进行鉴别诊断，这是一种糖类多普勒信号增强剂，其平均直径小于8μm，99.9%的半乳糖微粒作为微泡的运输载体，1%的棕榈酸作为微泡薄膜，内包裹空气或是氧气的微泡造影剂，由于其壳厚易破、空气在血液中溶解度高，从而导致在体内持续时间短，造成对诊断时间有一定的限制，现第一代UCA已很少使用；Testa等报道了使用第二代UCA声诺维（Sonovue）对33例卵巢肿瘤病人进行经阴道超声检查，从而对良恶性肿瘤进行鉴别，在其研究中，声诺维显示出比传统多普勒成像技术更准确的鉴别能力。

声诺维的微泡平均直径约为2.5μm，有稳定的磷脂外壳，内含惰性气体六氟化硫，六氟化硫在血液中的溶解度和扩散率极低，磷脂外壳性质柔软有弹性，所有微泡的直径相对更小，且大小更加一致，增加了其韧性，可以达到较高的安全性和稳定性，不易在血液中弥散，可维持较高浓度、振动及回波性好。目前在临床上第二代UCA使用最多。

第三代UCA能实现特异性靶向显影、靶向治疗的作用，具有敏感度高、特异度高、安全无创伤等优点。第三代UCA又称靶向微泡造影剂，可以在微泡造影剂的表面连接某些具有特定功能的配体（如抗体和药物等），微泡可以经过肺循环，选择性浓缩聚集到相应的靶组织或者靶器官，配体与受体识别结合，从而可以实现靶向定点的治疗或是显影等功能。第三代UCA仍处于实验研究阶段，是目前超声影像学领域的前沿性课题，虽然还未见投入临床使用的相关报道，但由于其实用、安全等诸多的优点，在将来的诊断治疗领域一定会有广阔的发展前景。

2.2.超声造影

成像技术超声成像技术是指利用超声和组织或是超声造影剂相互作用产生声信号，从而可以确定物质分布等参数的成像技术。其主要有脉冲回波式成像、超声多普勒成像、超声弹性成像及谐波成像等。传统超声成像技术都是利用线性声学的原理，现代超声造影成像技术是指为提高超声造影效果，而在常规超声成像系统的基础上研发的成像新技术，例如谐波即是利用超声波在造影剂中的非线性振动所产生的非线性声信号谐波来进行应用。随着信号处理和物理学等多学科的发展，谐波成像技术近些年得到了飞速的发展，同时其在临床的实际应用也更加广泛，谐波成像技术提高了很多疾病的诊断水平，拓宽了疾病诊断范围。

入射声波使得气泡振动会产生谐波信号，并根据所利用的频带信号分为超谐波成像、二次谐波成像、分谐波成像等。谐波成像相对于传统的基波成像有许多优点：分辨率高、成像深度高、有效减少近场伪像、波束聚焦效果更佳等，故使用谐波成像可以得到质量更优良的图像。二次谐波显像（Second harmonic imaging，SHI）：1995年来，SHI逐步发展起来，通常把超声的发射频率称为基频或基波，而谐波是指频率等于基波整数倍的一种正弦波。

SHI是指在接收信号时将基频信号过滤掉，仅接受二次谐波信号，UCA即气泡所产生的二次谐波信号远较一般组织要强，且SHI可以改善聚焦效果，同时得到很好的图像质量。SHI是对活细胞、活组织进行成像的一个理想方法。反向脉冲谐波成像（Pulse-inversion harmonic imaging，PIHI）是一种新的超声技术，其原理是一系列的两个对等超声波传递到组织，线性介质如组织等将会使得两束对等波的信号相互抵消，总和为零。

基于从气泡非线性振动谐波的产生，PIHI反向脉冲谐波成像克服了以往谐波成像的成像频带局限性的问题，可以增强造影材料的性能，图像分辨率高，提高造影剂显示微血管形态的能力，由于PIHI在超声成像中的优良性能，在以后的临床应用中将会应用得更广。

2.3.超声造影评价卵巢肿瘤特征

对患者进行超声造影检查时，一般通过以下3个特征来评价卵巢肿瘤特征：①卵巢肿瘤内部和周边血管的形态学改变：良性肿瘤血管数量较少，一般血流较慢或是无血流，而恶性肿瘤生长速度快，周围及内部有丰富的新生血管，其形态分布均与正常组织血管有一定差别，观察肿瘤血管变化有助于对其进行定性诊断。肿瘤血管内皮生长因子产生刺激新血管形成。发展的新生血管网中有异常血管，它们的口径大、不规则，且有异常的分支点。因此，对卵巢肿瘤进行血管形态学的研究，有利于对卵巢肿瘤进行诊断。

通过将造影剂注入体内观察病灶情况，可使得卵巢良恶性肿瘤的区别更加明显，其血管数量、分布和形态结构特点都得以更加清晰地显示。张煜等对48例卵巢肿瘤进行研究，发现恶性肿瘤血管粗大扭曲，不规则走行，呈蟹足状或树枝状穿入瘤中。刘百灵等用超声造影技术对30例卵巢肿瘤进行检测，发现良性肿瘤的血管稀疏，周边血流少，而恶性肿瘤形成大量动静脉吻合或血管盲端等，血管走行迂曲，管径粗细不均匀。

顾蔚蓉等对19例卵巢肿瘤患者进行超声造影检查，结果显示良性肿瘤造影后肿瘤内部血管呈现短条或是星点状，肿瘤外部周围的血管段延长，较为光滑，少数有轻度扭曲；恶性肿瘤造影后内部血管呈簇状、繁星状，走行无序，有异常扭曲周围血管则呈蟹足或树枝状延入肿瘤内部。②分析造影前后多普勒信号强度比较和时间-强度曲线分析：对患者注射UCA后，除了可以直接观察UCA在病灶内的出现和消退情况，还用分析软件选定特定区域来对造影图像进行半定量分析，绘制UCA在体内的时间-强度曲线（Time-intensitycurve，TIC），并可得到一系列关于UCA在病灶代谢过程的参数指标，TIC可以显示UCA在病灶内代谢的情况，多项研究中的数据证实可在卵巢癌早期用TIC曲线的各项参数指标来辨别恶性肿瘤和良性肿瘤。

大体来说，恶性肿瘤有更高的峰值强度，更长的洗出时间，并相对良性肿块有更高的血管容量。TIC参数如峰值时间、峰值强度、洗入和洗出时间和平均运输时间等可以反映局部血容量和血流，峰值强度是指TIC中的强度最大值，洗入时间是指从注射开始至到达峰值所经历的时间，洗出时间是指从峰值至回到基线水平所经历的时间[28]，这些指标均与肿瘤组织的血流灌注情况存在着密切关联。Fleischer等分别用经阴道超声造影、2D多普勒技术及3D多普勒技术对26例良性肿瘤和10例恶性肿瘤进行诊断，发现三者之间的灵敏性没有统计学显著差异，但经阴道超声造影特异度最高，约为90%~96%。

超声造影血流灌注模式分析：在对卵巢肿瘤进行常规超声造影检查时，较难对其增强模式进行准确的判断分析。张晟等认为卵巢恶性肿瘤超声造影表现为灌注开始早于良性肿瘤，消退晚于良性肿瘤，为实性部分快速整体不均匀高增强。王军燕等对55例卵巢囊性、实性、实性或囊壁乳头病变病例进行研究，发现恶性肿块超声造影多表现为整体、非均质或伴树枝状快速高增强；恶性肿瘤开始增强时间和达峰时间早于良性肿块，峰值强度高于良性肿块。

张金娥等对50例卵巢肿瘤病例进行超声造影研究，认为卵巢良性肿瘤造影增强模式多表现为环状增强或不增强，卵巢恶性肿瘤造影增强模式多表现为离心性增强。

3.超声造影的局限性及展望

虽然CEUS具有以上所述的诸多优点，但其在临床的实际应用仍存在一些局限性，如实施超声造影所需购买的造影剂价格较为昂贵，实际设备操作相对较为复杂，对于CEUS在临床的广泛应用目前还有一定的局限和难度，且CEUS不易区分与周围组织严重黏连的某些病变，不能在同一时间显示所需观察病灶的所有切面，故在造影之前对患者进行基础扫查是很有必要的。

CEUS目前仍是一种在不断前进发展的新技术，其临床诊断应用应当结合二维超声、彩色多普勒检查以及临床症状体征等，使得多种方法可以相互补充彼此之间的优缺点，综合以上多种技术的检测信息一起进行分析诊断将大大提高CEUS对卵巢肿瘤的临床诊断价值。近年来新的超声显像技术与第二代UCA的联合应用可以较好地获得卵巢肿瘤血管内血流的动态灌注图像，显著提高超声对卵巢肿瘤内新生血管的显像能力，提高了正常组织与病变组织之间的对比差异性，从而使得对卵巢良恶性肿瘤诊断的敏感性提高，对CEUS的发展产生了极大地推动，是超声影像学技术发展的第三次革命，在对良恶性卵巢肿瘤进行检查鉴别时，超声造影技术显示出优于其他影像学技术的很多特点，弥补了以往的超声技术的一些不足，可以为临床诊断治疗提供更丰富、更准确的辅助诊断信息，这对于及早发现恶性卵巢肿瘤，采取正确的治疗方案，改善患者生命质量，降低卵巢肿瘤病死率具有重要意义，具有较高的临床应用价值。