JNNP:芬戈莫德停药后多发性硬化复发临床分析

Fingolimod是2010年欧洲批准的首个用于缓解复发性多发性硬化（RRMS）的疾病修饰疗法（DMT）。 在体内，fingolimod被磷酸化形成fingolimod磷酸盐，类似于天然存在的鞘氨醇1-磷酸（S1P）。磷酸芬戈莫德通过高亲和力受体结合激活淋巴细胞S1P1，但随后诱导S1P1下调，阻止淋巴细胞从淋巴组织流出，从而减少自身攻击性淋巴细胞向中枢神经系统的浸润。 随机临床试验显示芬戈莫德对RRMS患者的治疗有效。与干扰素β-1a治疗相比，芬戈莫德在复发率和MRI终点方面有更好的效果，但在残疾恶化方面没有效果。在一项安慰剂对照试验中，芬戈莫德改善了前2年的复发率、残疾恶化风险的治疗。治疗持续了数年。在另一项安慰剂对照试验中，芬戈莫德改善了复发相关结果，但对残疾恶化没有影响。芬戈莫德在降低年化复发率（ARRs）和稳定的扩展残疾状态量表（EDSS）得分方面的有益效果。

然而，芬戈莫德的退出可能会导致临床疾病活动水平的增加。当退出DMT后的疾病活动水平高于启动DMT前的疾病活动程度时，认为发生了疾病反弹。先前的研究对反弹的定义是不一致的，一项研究认为芬戈莫停药后的严重复发构成了预期的疾病复发，而不是真正的反弹。关于芬戈莫停药后反弹的已知证据的一个限制是，研究人群通常很小。Fingolimod于2010年在丹麦上市。本研究的目的是通过分析丹麦停止芬戈莫德治疗的大量完全RRMS患者的临床疾病活动情况，调查芬戈莫特治疗后是否出现临床反弹，即停药后复发活动水平高于开始治疗前评估的水平。此外，确定临床和人口统计学因素，这些因素可能与芬戈莫德停药后临床疾病活动的后续风险相关。本文发表在《神经病学，神经外科学和精神病学杂志》上（Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry）。

使用DMSR的数据进行了一项队列研究。总共有2341名RRMS患者首次开始芬戈莫德治疗。对于多次开始芬戈莫德治疗的患者，只使用第一次治疗记录中的数据。在2341例患者中，只包括了连续6个月或更长时间接受芬戈莫德治疗的患者，其中2103例。截至2021 7月末，共有1024名患者停止了芬戈利莫德治疗。在1024名病人中，992名病人中有6名停止了芬戈利莫德的治疗。为了分析芬戈里莫德治疗前、芬戈里莫德治疗期间和芬戈里莫德停药后临床疾病活动的发展，统计了不同时间段内的复发次数。，每年进行一次EDSS评估和脑部MRI检查，以检测新的病变。使用了这段时间内是否有疾病突破以及临床医生记录的中断原因，指示每个患者是否因疾病活动（定义为芬戈里莫期间临床/放射疾病活动的存在或与疾病活动相关的治疗中断原因的存在）或其他原因而中断治疗（芬戈莫德治疗期间无疾病活动，停药原因与疾病活动无关）。

研究流程

ARR3停药后6个月（ARR=0.56；95%CI=0.47至0.66）显著低于ARR1（p<0.01） 治疗前一年（ARR=0.74；95%CI=0.69至0.80）。在停药前对有或无疾病活动的患者重复分析时，结果相似。总共有124名患者（12.5%）出现临床反弹。其中36例在停药前没有疾病突破（占总人口的3.6%）。在治疗期间，疾病活动（HR=1.98，p<0.01）、较低年龄（HR=0.98，p=0.01）和女性（HR=1.68，p=0.02）与停药后较高的复发风险相关。这是最大的基于人群的、全国范围的RRMS患者停止芬戈莫德的队列研究。根据ARRs的平均水平，我们没有发现临床反弹发生的证据，因为芬戈莫停药后的复发率没有超过芬戈莫开始用药前一年的复发率。此外，即使是在过去12个月的芬戈莫德治疗中出现临床或放射学疾病突破的患者，也没有出现临床反弹的迹象。然而，正如预期的那样，这组患者在芬戈莫德治疗前和治疗期间以及治疗前3个月的复发率较高 停药后数月，临床和放射学稳定的患者比芬戈莫德治疗期间稳定的患者。

停药患者治疗前、治疗期间和停药后的年复发率

12.5%的总人口有临床反弹。然而，只有3.6%的总人口有临床反弹，并且在停药前没有疾病突破。先前的研究报告了约3%–25%的研究人群在芬戈莫停药后出现反弹。我们确认芬戈莫治疗期间的临床或放射学活动是芬戈莫停药后复发的主要危险因素。较低的年龄和女性也有较高的治疗后复发风险。芬戈莫德停药后的疾病再激活在年轻患者、停药前疾病活动性更强的患者以及那些转向低效治疗的患者中更为常见。

在丹麦的一个完整的全国RRMS患者队列中确认，在2010年市场准入至2022年1月30日数据读取结束期间停止使用芬戈莫德的患者，在组水平上缺乏临床反弹。然而，也确定了一组个体水平临床反弹的患者，确认治疗复发或MRI活动是治疗后复发的主要危险因素。如果可能的话，这可能有利于对因临床或放射突破性疾病而转为严格定时进行高效DMT的患者进行咨询。需要警惕和个性化的治疗策略，特别是对于治疗中疾病突破的患者和/或由于某种或其他原因而有长时间冲洗风险的患者。建议在高危个体和亚组中进一步研究芬戈莫停药后的反弹现象。